第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物
第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥
鎮(zhèn)靜藥是使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥即是引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。臨床上使用的鎮(zhèn)靜催眠藥可以分為三類：巴比妥類、苯二氮卓類和非苯二氮卓類。巴比妥類是上世紀(jì)50年代前后最常使用的鎮(zhèn)靜催眠藥物，包括異戊巴比妥等。20世紀(jì)60年代起苯二氮卓類開始用于臨床，逐漸取代巴比妥類用于鎮(zhèn)靜催眠，是目前最常使用的鎮(zhèn)靜催眠藥，地西泮、三唑侖等。近年來出現(xiàn)的一類新的非苯二氮卓類催眠藥，如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等。
一、 巴比妥類
巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用有劑量依賴關(guān)系，即隨著劑量增加相應(yīng)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉和中樞麻痹巴比妥類。巴比妥類鎮(zhèn)靜或催眠沒有明顯的區(qū)分，小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠。其安全性差，易產(chǎn)生耐藥性及藥物依賴。常見的巴比妥類藥物見圖2-1。
圖2-1 常見的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物
（一) 異戊巴比妥(amobarbital)
1.結(jié)構(gòu)與命名
5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮
5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)pyrimidinetrione
2.理化性質(zhì)
1)酸性
異戊巴比妥pKa為7.9，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。其鈉鹽易溶于水，注射用藥
水溶液與酸性藥物接觸或吸收 CO2，析出沉淀。
2)水解性
由于異戊巴比妥結(jié)構(gòu)中含酰脲結(jié)構(gòu)，易水解，其水解速度與溫度有關(guān)，溫度高易水解。為了避免其鈉鹽水溶液放置易水解，須制成粉針劑，臨用時(shí)配制。
3)鑒別反應(yīng)
與銅鹽作用生成紫色絡(luò)合物；與硝酸汞試液反應(yīng)，產(chǎn)生白色膠狀沉淀，沉淀溶于過量的試劑和氨試液中；與硝酸銀試液作用，產(chǎn)生銀鹽沉淀。
3.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。主要用于長時(shí)間催眠藥及治療癲癇大發(fā)作。
4.體內(nèi)代謝
部分在肝臟代謝，氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥，之后形成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物，排出體外。
5.構(gòu)效關(guān)系
5位不同基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物。藥物的理化性質(zhì)影響藥物作用強(qiáng)弱和快慢，藥物的體內(nèi)代謝速度決定藥物作用時(shí)間長短。
1)解離常數(shù)pKa
藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度，分子形式透過生物膜，離子形式產(chǎn)生作用。在生理pH7.4的條件下藥物在體內(nèi)的解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量，影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢。例如巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 ，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，無鎮(zhèn)靜、催眠作用。藥物應(yīng)有合適的解離度，分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，苯巴比妥（phenobarbital)、海索巴比妥(hexobarbital)未解離的分子分別為50%和90.91% ，hexobarbital 的作用比phenobarbital快。各種常見的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率見表2-1。
表2-1各種常見的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率
| 藥物名稱 | pKa | 未解離% |
| 巴比妥酸 | 4.12 | 0.05 |
| 苯巴比妥酸 | 3.75 | 0.02 |
| 苯巴比妥 | 7.40 | 50 |
| 丙烯巴比妥 | 7.7 | 66.61 |
| 異戊巴比妥 | 7.9 | 75.97 |
| 戊巴比妥 | 8.0 | 79.92 |
| 海索巴比妥 | 8.4 | 90.91 |
2)脂水分配系數(shù)lgP
藥物要有一定的脂水分配系數(shù)，保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位。5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。碳數(shù)超8，具有驚厥作用。在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。如hexobarbitalpKa為8.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加，如硫噴妥鈉（thiopental sodium)，起效快。
３)體內(nèi)代謝
藥物在體內(nèi)容易氧化代謝，則作用時(shí)間短，不易氧化代謝，則作用時(shí)間長。巴比妥類藥物的代謝主要發(fā)生在5位取代基，飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長，由于不易被氧化而重吸收；5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外，鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短。
6.合成
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本品的制備采用巴比妥類藥物的合成通法，即用丙二酸二乙酯合成法。在乙醇鈉的作用下，丙二酸二乙酯的α碳上先上較大的基團(tuán)異戊基，再上較小的基團(tuán)乙基，最后與脲素關(guān)環(huán)縮合得目標(biāo)物。合成路線如下：
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二、苯二氮卓類
傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥（如巴比妥類等)都是普遍性中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、啫睡、抗驚厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾認(rèn)為這是鎮(zhèn)靜催眠藥的一般作用規(guī)律。但上世紀(jì)60年代開始應(yīng)用的苯二氮卓類并不符合上述規(guī)律，即使很大劑量也不引起麻醉。由于苯二氮卓類有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，而后幾乎完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。常見的苯二氮卓類藥物結(jié)構(gòu)式見圖2-2。
圖2-2 常見的苯二氮卓類藥物
（一) 地西泮(diazepam)
氯氮卓是本類藥物中第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥，如緊張、焦慮和失眠的藥物。在對其結(jié)構(gòu)改造中，人們發(fā)現(xiàn)二氮卓環(huán)上的氮氧化和脒基不是活性所必需的部分。地西泮，又稱安定，是在氯氮卓(chlordiazepoxide，利眠寧)的結(jié)構(gòu)改造基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的。
氯氮卓
1.結(jié)構(gòu)與命名
7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2
7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one
2.理化性質(zhì)
1)水解性
具有酰胺及亞胺結(jié)構(gòu)，酸性或堿性溶液中，受熱易水解。水解開環(huán)發(fā)生在七元環(huán)的1、2位和4、5位，兩過程平行進(jìn)行。4、5位間開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性條件下水解開環(huán)，在中性或堿性條件下脫水閉環(huán)。
3.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
非選擇性拮抗γ-氨基丁酸復(fù)合受體，故同時(shí)具有鎮(zhèn)靜、肌松和抗痙攣?zhàn)饔�。主要用于治療神�?jīng)官能癥。
4.體內(nèi)代謝
本品口服后，在胃酸作用下4、5位間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)物進(jìn)入堿性的腸道后，又閉環(huán)成原藥。因此4、5位間開環(huán)不影響藥物的生物利用度。本品在肝臟中代謝，代謝途徑為
本品的代謝產(chǎn)物因有活性,被開發(fā)成藥物使用,即奧沙西泮和替馬西泮。這兩個(gè)藥物的催眠作用較弱，副作用小，半衰期較短，適用于老年人和肝腎功能不良者。
圖2-3 地西泮的代謝途徑
5.構(gòu)效關(guān)系
構(gòu)效關(guān)系研究表明：七元亞胺內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)對保持活性很重要，是活性所必需結(jié)構(gòu)；
圖2-4 苯二氮卓的構(gòu)效關(guān)系
地西泮結(jié)構(gòu)改造后的藥物，在1，2位并上五元含氮雜環(huán)如咪唑或三唑環(huán)以及在4、5位并入四氫噁唑環(huán)得到的一系列作用較強(qiáng)的苯并氮卓類藥物，通用名詞干為唑侖。比如：三唑侖。
6.合成
以3-苯-5-氯嗯呢為起始原料，經(jīng)甲基化，鐵酸還原，酰化，最后與鹽酸烏洛托品作用，得本品。合成路線如下：
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三、非苯二氮卓類
非苯二氮卓類催眠藥物在20世紀(jì)80年代出現(xiàn)，是睡眠藥中的新秀，選擇性作用于γ-氨基丁酸／苯二氮卓復(fù)合物上的ωl受體，故僅有催眠而無鎮(zhèn)靜、肌松和抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>
（一) 唑吡坦（zolpidem)
第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，選擇性地與苯二氮卓ωl受體亞型結(jié)合，與ω2、ω3受體亞型親和力很差，目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥，常用酒石酸鹽。
1.結(jié)構(gòu)與命名
N，
N，
2.理化性質(zhì)
白色結(jié)晶，溶于水。mp.193～197℃，飽和水溶液的pH值為4.2，酯水分配系數(shù)（lgP)(正辛醇/水)為2.43，游離的pKa(HB+)為6.2。
3.體內(nèi)代謝及作用特點(diǎn)
口服給藥后迅速吸收，代謝主要是苯環(huán)甲基氧化及苯環(huán)上羥化。具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性。代謝途徑見圖2-5。
圖2-5唑吡坦的代謝途徑
4. 類似物
阿吡唑與唑吡坦結(jié)構(gòu)極為相似，結(jié)構(gòu)中二丙氨基置換唑吡坦中二甲氨基，以氯原子取代芳雜環(huán)上的甲基。阿吡唑?yàn)棣?sub>l受體亞型部分激動(dòng)劑，內(nèi)在活性比唑吡坦低。
阿吡唑
佐匹克隆也是一個(gè)ωl受體亞型選擇性激動(dòng)劑，是較好的催眠藥，無成癮性和耐受性，濫用的可能性也較小。
佐匹克隆
第二節(jié) 抗癲癇藥物
癲癇病是一種神智異常病癥，患者以突然發(fā)作、自行緩解、多次反復(fù)為主要特點(diǎn)，輕者或短時(shí)失神，或局限顫抖，或無意識(shí)運(yùn)動(dòng)，或答非所問，重者突然倒地、四肢抽搐、角弓反張、不省人事，甚至窒息死亡。
在癲癇發(fā)作的治療中，抗癲癇藥物有特殊重要的意義�？拱d癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇發(fā)作，一是影響中樞神經(jīng)元，以防止或減少他們的病理性過渡放電；其二是提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴(kuò)散，防止癲癇復(fù)發(fā)。
一般將20世紀(jì)60年代前合成的抗癲癇藥如：苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥，其中苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉是目前廣泛應(yīng)用的一線抗癲癇藥，但有些發(fā)達(dá)國家，由于苯巴比妥、苯妥英鈉的一些副作用，已將其列入二線抗癲癇藥，僅將卡馬西平、丙戊酸鈉列為一線抗癲癇藥。
拉莫三嗪、托吡酯等新產(chǎn)品，因?yàn)榫哂懈鼜V的作用譜、更多的作用機(jī)制以及較少藥物間相互作用，市場份額也在逐步擴(kuò)大。
本節(jié)介紹的抗癲癇藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分類：環(huán)內(nèi)酰脲類，苯并氮雜卓類，其它類。
一、環(huán)內(nèi)酰脲類
通過巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)改造得到一些藥物，通稱為環(huán)內(nèi)酰脲類抗癲癇藥物，見圖2-6。
圖2-6 常見環(huán)內(nèi)酰胺類抗癲癇藥物
（一)苯妥英鈉
1.結(jié)構(gòu)與名稱
5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽
5，5-diphenyl-2，4-imidazolidione sodium
2.理化性質(zhì)
1)吸濕性和酸性
本品為白色粉末，微有吸濕性，在空氣中漸漸吸收二氧化碳，分解為苯妥英。苯妥英的結(jié)構(gòu)類似苯巴比妥，具有環(huán)狀酰脲的結(jié)構(gòu)，可因互變異構(gòu)式成亞胺醇式，而顯酸性，pKa為8.3。苯妥英鈉水溶液顯堿性。常因部分分解而發(fā)生混濁，故本品應(yīng)密閉保存。
2)水解性
本品的水溶液與堿加熱，環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)可以開環(huán)，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸鈉，最后生成二苯基氨基乙酸鈉，并釋放出氨氣。
3)鑒別反應(yīng)
本品的水溶液中加入二氯化汞，或硝酸銀試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。巴比妥類的藥物，雖也有汞鹽反應(yīng)，但所生成沉淀溶于氨試液中。
3.體內(nèi)代謝
本品口服吸收較慢，片劑的生物利用度為79%。治療指數(shù)較低，有效血藥濃度為10～20mg/ml,血藥濃度超過20mg/ml易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。本品為零級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)的典型藥物，當(dāng)一定劑量使肝臟代謝飽和時(shí)，即使增加很小劑量的本品，也會(huì)造成血藥濃度不成比例地升高，而出現(xiàn)毒性反應(yīng)，需要進(jìn)行血藥濃度的檢測，以決定患者每日的給藥次數(shù)和用量。
本品在肝臟代謝，代謝物主要為活性低的5-(4-羥基苯基)-5-苯乙內(nèi)酰脲，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。約20%以原形由尿排出，在堿性尿中排泄較快。
4.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
近年來研究證明：本品能增加大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和γ-氨基丁酸的作用，與其抗癲癇的作用有關(guān)。盡管對它的研究相當(dāng)?shù)纳钊耄渥饔脵C(jī)制尚未完全闡明。
本品為治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的主要用藥，對小發(fā)作無效。
二、苯并氮雜卓類
苯并氯卓類中地西泮、氯硝西泮等藥物在臨床中廣泛用于抗癲癇，已在鎮(zhèn)靜催眠藥中介紹。屬于二苯并氯雜卓類還有卡馬西平，奧卡西平是抗癲癇病的一線用藥。
（一) 卡馬西平
1.結(jié)構(gòu)與名稱
5
5
2.結(jié)構(gòu)特征
兩個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物，二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系。其乙醇溶液在235nm和285nm波長處有較大吸收，可用于定性和定量鑒別。具有脲素的結(jié)構(gòu)。
3.理化性質(zhì)
本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，具有多晶性，mp.198～193℃.幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。
在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定，片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3 ，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致。長時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色，部分成二聚體和10，11-環(huán)氧化物，故本品需避光保存。
4.體內(nèi)代謝
本品的水溶性差，口服吸收比較慢且不規(guī)則。本品在肝臟中代謝，初級(jí)代謝物為卡馬西平的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性，在血漿和腦中的濃度可達(dá)到原藥底50%。該代謝物進(jìn)一步羥化物，與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨尿排出。本品能誘導(dǎo)肝藥酶的產(chǎn)生，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意。代謝途徑如圖2-7。
圖2-7 卡馬西平的代謝途徑
5.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
作用機(jī)制與苯妥英鈉類似。主要用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作。
6.同類物—奧卡西平
本品同屬于二苯并氮雜卓的藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的10-羥基卡馬西平產(chǎn)生作用。奧卡西平不誘導(dǎo)參與其降解的肝酶的產(chǎn)生，與其他藥物合用的相互作用較小。
7.合成
卡馬西平的合成可從5
三、其他類
這類藥物主要是GABA（γ-氨基丁酸)受體的激動(dòng)劑，是一類擬氨基丁酸藥物。
（一)丙戊酸鈉
本品能抑制GABA的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用。廣譜抗癲癇藥，口服易吸收。
（二)酰胺衍生物-丙戊酰胺
本品為廣譜、作用強(qiáng)、見效快而毒性低的抗癲癇藥。
（三)鹵加比
1.結(jié)構(gòu)與名稱
4-[[(4-氯苯基)(5-氟-2-羥基苯基)甲叉基]氨基]丁酰胺
4-[[(4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide
2.理化性質(zhì)
本品易水解，在酸或堿性條件下，室溫可水解成取代的二苯甲酮和γ-氨基丁酰胺。溶液在pH6～7時(shí)最穩(wěn)定。
3.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
本品為γ-氨基丁酰胺的前藥，二苯甲叉基為載體部分。由于二苯甲叉基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)發(fā)揮作用。
4.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
本品為GABA（γ-氨基丁酸)受體的激動(dòng)劑。對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的效果。
5.體內(nèi)代謝
本品口服吸收良好，在肝臟有首過效應(yīng)，在體內(nèi)代謝生成γ-氨基丁酰胺及二苯甲酮衍生物PGA和SL79-182等。除SL79-182外，其他幾個(gè)代謝物均有抗癲癇活性。主要代謝過程如圖2-8。
圖2-8鹵加比的代謝途徑
第三節(jié) 抗精神病藥
抗精神病藥可在不影響意識(shí)清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)、幻覺及妄想等癥狀�？咕癫∷幹饕糜谏窠�(jīng)分裂癥，故也稱抗精神分裂癥藥、強(qiáng)安定藥。自上世紀(jì)50年代初期。開始用氯丙嗪治療精神病以來，藥物治療逐漸成為精神疾病治療的主要方法。
經(jīng)典的抗精神病藥物是多巴胺受體拮抗劑，能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺受體，減少多巴胺的功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用，但也導(dǎo)致了錐體外系的副反應(yīng)。
近年來，發(fā)展起來一些新的抗精神病藥物，作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同，較少錐體外系的副反應(yīng)，故又被稱為非經(jīng)典的抗精神病藥物。
按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，抗精神病藥可分為以下幾類：吩噻嗪類、噻噸類（硫雜蒽類)、丁酰苯類、二苯氮卓類、其它類。
一、吩噻嗪類
在研究吩噻嗪類抗組織胺藥異丙嗪(promethazine)的構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)了氯丙嗪(chlorpromazine)的抗精神病作用。 對吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系的進(jìn)一步研究，發(fā)展了乙酰丙嗪(acetylpromazine)、三氟丙嗪(trifupromazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine，吐立抗)等。結(jié)構(gòu)式如圖2-9。
圖2-9 噻嗪類抗精神病藥物
（一)鹽酸氯丙嗪
1.結(jié)構(gòu)與名稱
N，N-二甲基-2-氯-10
2-chloro-N,
2.理化性質(zhì)
本品為白色或白色結(jié)晶興粉末，mp.194～198℃。微臭，味極苦，有引濕性；遇光漸變色；水溶液顯酸性反應(yīng)。
本品溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。
本品與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應(yīng)，即顯紅色。這是吩噻嗪類化合物的共同反應(yīng)，可用于鑒別。
氯丙嗪結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。在空氣中或日光下放置，漸變?yōu)榧t棕色，日光及重金屬離子有催化作用。鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應(yīng)，使注射液pH值降低�？诜蜃⑸浣o藥，部分病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。因此注射液中加入抗氧劑可阻止變色，比如對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等。
3.體內(nèi)代謝
本品可口服吸收，但吸收的規(guī)律性不強(qiáng)，個(gè)體差異較大。在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極復(fù)雜，在尿中存在20多種代謝物，代謝過程主要有硫原子氧化，苯環(huán)羥化，側(cè)鏈去
圖2-10 氯丙嗪的代謝途徑
4.制備
本品的制備以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進(jìn)行Ullmann反應(yīng)，在高溫脫羧后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯-吩噻嗪母核，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺縮合，生成氯丙嗪，最后成鹽酸鹽。藥物的雜質(zhì)主要是合成中帶進(jìn)2-氯-吩噻嗪和間二氯苯胺。制備路線如下:
5.作用機(jī)制及臨床用途
本品的作用機(jī)制是與多巴胺受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結(jié)合從而發(fā)揮作用。本品還可與中樞膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體和5-羥色胺受體結(jié)合，對上述受體有一定的抑制作用，故具有多種藥理作用。臨床上常用于治療精神分裂癥和狂躁癥，大劑量時(shí)亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。本品的副作用有口干，上腹部不適，乏力，嗜睡，便秘等。對產(chǎn)生光化毒反應(yīng)的病人，在服藥期間要避免陽光的過度照射。
6.構(gòu)效關(guān)系
X-線衍射結(jié)構(gòu)測定，氯丙嗪和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊。氯丙嗪2位有氯原子，使分子有不對稱性，10位側(cè)鏈向含氯原子的苯環(huán)方向傾斜是這類抗精神病藥的重要結(jié)構(gòu)特征，氯丙嗪順式構(gòu)象是其優(yōu)勢構(gòu)象；失去氯無抗精神病作用。吩噻嗪環(huán)2位引入吸電子基團(tuán)（CF3等)，使作用增強(qiáng)。
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A.氯丙嗪 B.多巴胺 C. 氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺 D. 氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺
圖2-11 氯丙嗪和多巴胺的構(gòu)象
吩酚噻嗪母核上10位氮原子與側(cè)鏈堿性氨基之間相隔3個(gè)碳原子時(shí),抗精神病作用強(qiáng)，間隔2個(gè)碳原子,例如異丙嗪缺乏抗精神病活性。
側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)，可為脂肪叔氨基，也可為哌啶基或哌嗪基。以哌嗪側(cè)鏈作用最強(qiáng)。
7. 氯丙嗪的衍生物
在氯丙嗪的2位和10位惻鏈上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到一系列類似氯丙嗪的抗精神病藥物。奮乃靜和氟奮乃靜是以哌嗪環(huán)取代二甲氨基的吩噻嗪類藥物，其作用與氯丙嗪相似，但作用強(qiáng)度比氯丙嗪大。
奮乃靜 氟奮乃靜
利用側(cè)鏈的醇羥基與長鏈脂肪酸成酯，在體內(nèi)吸收減慢，水解成原藥的速度也較慢，是可延長作用時(shí)間的前藥。庚氟奮乃靜和癸氟奮乃靜，為其前體藥物，可2～4周給藥一次，作用時(shí)間延長。
庚氟奮乃靜
癸氟奮乃靜
把吩噻嗪母核環(huán)的10位氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈連接，得到噻噸類抗精神病藥。此類藥物結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構(gòu)體，前者抗精神病作用比后者強(qiáng)，這可能是順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊的原因，與氯丙嗪的優(yōu)勢構(gòu)象相同。例如氯普噻噸（泰爾登)。
氯普噻噸
二、丁酰苯類
在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物的過程中，發(fā)現(xiàn)丁酰苯類似物具有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物，例如氟哌啶醇(haloperidol)、三氟哌多(trifluperidol)及氟哌利多(droperidol)、螺哌隆(spiperone)等。
（一)氟哌啶醇
1.結(jié)構(gòu)與名稱
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮
4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone
2.理化性質(zhì)
本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無多晶現(xiàn)象；無臭無味，mp.149～153℃。本品在氯仿中溶解，在乙醇，乙醚中微溶，水中幾乎不溶。因哌啶氮原子的堿性，pKa8.3。
本品在室溫，避光條件下穩(wěn)定。但受自然光照射，顏色變深。在105℃干燥時(shí)，發(fā)生部分降解，降解產(chǎn)物可能是哌啶環(huán)上的脫水產(chǎn)物。本品的片劑處方中有乳糖，氟哌啶醇可與乳糖中的雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛加成。
3.作用機(jī)制及臨床用途
本品的藥理作用類似吩噻嗪類抗精神病藥物，但對外周植物神經(jīng)系統(tǒng)無顯著作用，無抗組胺作用，抗腎上腺素作用也弱；抗阿撲嗎啡引起的嘔吐，抗苯丙胺的刻板動(dòng)作，抑制條件性回避反應(yīng)的作用強(qiáng)于吩噻嗪類。臨床主要用于治療精神分裂癥，躁狂癥。本品的副作用以錐體外系反應(yīng)最多見。
4.體內(nèi)代謝
氟哌啶醇口服后，在胃腸道吸收較好，在肝臟消除，腎臟代謝，有首過效應(yīng)。代謝以氧化性
5.構(gòu)效關(guān)系
1)六元環(huán)堿基對位應(yīng)有取代基
2)六元環(huán)堿基活性最好
3)n=3，以三個(gè)碳原子最好
4)羰基被還原，或被O，S取代，成醚或硫醚活性下降
5)以氟取代，中樞抑制最好
三、二苯丁基哌啶類
對丁酰苯類的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類，為長效抗精神病藥。例如五氟利多（penfluridol)、匹莫齊特(pimozide)、氟司必林(fluspirilene)等。
四、苯酰胺類
在局部麻醉藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造中，得到舒必利(sulpiride)、硫必利(tiapride)為代表的苯甲酰胺類抗精神病藥。具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能。
五、二苯氮卓類
（一)氯氮平
1.結(jié)構(gòu)與名稱
8-氯-11-(4-甲基-1-哌啶基)-5
8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，f][1，4]diazepine
2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
屬苯二氮卓類抗精神病藥，三環(huán)母核不在同一平面，使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限制。
3.理化性質(zhì)
本品為淺黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味，mp.181～185℃，pKa（HB+)為8.0。本品在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。
4.體內(nèi)代謝
本品口服吸收較好，但因在肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度約為50%，體內(nèi)幾乎全部代謝，包括
圖2-12 氯氮平的代謝途徑
5.作用機(jī)制及臨床應(yīng)用
本品被認(rèn)為是非典型的抗精神病藥物的代表。本品阻斷多巴胺受體的作用較典型的抗精神病藥弱，但對腎上腺素α-受體、N-膽堿受體、組胺受體和5-HT受體有拮抗的作用。其作用機(jī)制有人認(rèn)為是產(chǎn)生多巴胺和5-HT受體的雙相調(diào)節(jié)作用。臨床用以治療多種類型精神分裂癥，錐體外系反應(yīng)較經(jīng)典輕的抗精神病藥物輕。
在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中，產(chǎn)生硫醚類代謝物，從而產(chǎn)生毒性，故本品在使用時(shí)要監(jiān)測白細(xì)胞的數(shù)量，并只能作為二線藥物使用。
6.氯氮平結(jié)構(gòu)改造物
由于本品作為非典型的抗精神病藥物的代表，副作用較輕，對此對氯氮平作了大量的結(jié)構(gòu)改造研究，主要集中在2，5，8位的取代，例如洛沙平，阿莫沙平。阿莫沙平為洛沙平的脫甲基代謝物，臨床上主要用于抗抑郁藥。奧氮平是把氯氮平的一個(gè)苯環(huán)換成甲基噻吩，不會(huì)發(fā)生氯氮平可能引起的粒細(xì)胞缺乏癥，現(xiàn)已成抗精神病的一線藥物。
洛沙平 阿莫沙平 奧氮平
第四節(jié) 抗抑郁藥
抑郁癥表現(xiàn)為情緒異常低落，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。
按作用機(jī)理可分為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。單胺氧化酶抑制劑因毒副作用較大，現(xiàn)已很少使用。本節(jié)主要介紹去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。
一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑
去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑也就是三環(huán)類抗抑郁藥，與吩噻嗪的結(jié)構(gòu)相比，可以看成是將吩噻嗪中間的環(huán)中的硫原子用1，2-乙基取代。在臨床實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)丙米嗪對抑郁病人有明顯療效，以后丙米嗪及其他類似的三環(huán)化藥品數(shù)據(jù)合物被用于抗抑郁病。
（一)鹽酸丙米嗪
1.結(jié)構(gòu)與名稱
N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽
10，11-dihydro-N，N-dimethyl-5H-dibenez[b，f]azepine proanaminehydrochloride
2.理化性質(zhì)
本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，見光漸變色，mp.170～175℃，pKa為9.5。
本品在水、乙醇、氯仿中溶，在乙醚中幾乎不溶。
本品固體和水溶液在通常情況下是穩(wěn)定的，在穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)中發(fā)生降解。降解的方式與其他類似的二苯氮卓類化合物相似。
本品加硝酸顯深藍(lán)色，用于鑒別。產(chǎn)品中主要雜質(zhì)是亞氨基聯(lián)苯，系由原料帶入或貯存中降解所至，可用糠醛顯色來作限量檢查。
3.體內(nèi)代謝
本品在肝臟代謝，大部分生成活性代謝物去甲丙咪嗪，即地昔帕明，是一個(gè)上市藥物。丙咪嗪和地甘帕明均可以進(jìn)入血腦屏障。丙咪嗪和地甘帕明2位羥化失活，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿排出體外。代謝途徑如圖2-13。
圖2-13 丙米嗪的代謝途徑
二、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑
5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒。用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效相當(dāng)，較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性。
（二)鹽酸氟西汀
1.結(jié)構(gòu)與名稱
N-甲基-3苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽
N-methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine hydrochloride
2.理化性質(zhì)
本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于甲醇。
本品有一手性碳原子，臨床使用外消旋體，其中S異構(gòu)體的活性較強(qiáng)。
3.體內(nèi)代謝
本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除，在體內(nèi)S體的代謝消除較慢。
4.同類藥物及SNRI類抗抑郁藥
臨床上常用的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑還有帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭，這幾個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)差異很大，似無共同的結(jié)構(gòu)，但作用機(jī)制相似。自上世紀(jì)90年代問世以來，應(yīng)用十分廣泛。
近年來，出現(xiàn)了對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物，稱為5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（SNRI)。這類藥以文拉法辛為代表，用于治療焦慮性抑郁癥，對中度和重度抑郁癥均有良好的效果。
文拉法辛
第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥
疼痛是一種不愉快的知覺和情緒，是許多疾病的癥狀，它與實(shí)質(zhì)的和潛在的組織損傷相聯(lián)系，兼有生理和心理的因素�，F(xiàn)常用于鎮(zhèn)痛的藥物有兩大類：一類是作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，作用于環(huán)氧化酶，抑制前列腺素生物合成的解熱鎮(zhèn)痛藥，通常用于外周的鈍痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等，無成癮性；另一類是本節(jié)介紹的與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，習(xí)慣上稱作麻醉性鎮(zhèn)痛藥，簡稱鎮(zhèn)痛藥，由于可導(dǎo)致呼吸抑制，有成癮性和易被濫用，其應(yīng)用受到限制，我國對鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行了嚴(yán)格的監(jiān)管。兩類藥物的作用機(jī)制不同，適應(yīng)證和副作用也不同。
鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來源可分為嗎啡生物堿、半合成和全合成的鎮(zhèn)痛藥三大類。
一、嗎啡生物堿
嗎啡生物堿雷鎮(zhèn)痛藥代表性藥物是嗎啡，從植物罌粟的漿果濃縮物即阿片中提取得到。在1804年提取得到純品，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完成全合成，1968年發(fā)表其絕對構(gòu)型，70年代逐漸揭示其作用機(jī)制。
（一) 鹽酸嗎啡
1.結(jié)構(gòu)與名稱
17-甲基-3-羥基-4，5α -環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α -醇鹽酸鹽三水合物
（5α，6α)-7，8-didehydro-4，5-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-ol hydrochloride trihydrate
2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
嗎啡具有五環(huán)并合的結(jié)構(gòu)，五環(huán)中含有部分氫化的菲環(huán)（A、B、C)和一個(gè)哌啶環(huán)（D)。環(huán)上有五個(gè)手性碳原子（5R、6S、9R、13S和14R)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式。C-5、C-6、C-14上的氫均與胺鏈呈順式，C-4、C-5的氧橋與C-9、C-13的乙胺鏈呈反式。
3.理化性質(zhì)
嗎啡為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭；遇光易變質(zhì)。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。天然的嗎啡鹽酸鹽為左旋體。
嗎啡的結(jié)構(gòu)中既有酸性的酚羥基，又有堿性的叔氨基，為兩性藥物。叔氮原子呈堿性，pKa (HB+) 8.0，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等。中國藥典：鹽酸鹽。
3位酚羥基顯弱酸性，pKa(HA)9.9，可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解 ，不與NH4OH成鹽溶解。
嗎啡的結(jié)構(gòu)中含酚及氮雜環(huán)，嗎啡及其鹽類易被空氣氧化，可生成偽嗎啡（又稱雙嗎啡)和
嗎啡鹽類的水溶液在酸性條件先穩(wěn)定，在中性或堿性下易被氧化。故在配置嗎啡注射液時(shí)，應(yīng)調(diào)整pH為3～5，還可以充入氮?dú)猓咏箒喠蛩徕c，亞硫酸氫鈉等抗氧化劑，使其穩(wěn)定。
嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐藥物。阿撲嗎啡具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)。極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色，該反應(yīng)可用作鑒別。
嗎啡有多種顏色鑒別反應(yīng)，這些反應(yīng)仍然是各國藥典的法定鑒別方法。例如鹽酸嗎啡的水溶液與中性三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色；與甲醛硫酸反應(yīng)顯藍(lán)紫色；與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變成藍(lán)色，最后變?yōu)榫G色。
嗎啡在提取中可能帶入可待因、蒂巴因和罌粟酸，以及在存儲(chǔ)中可能產(chǎn)生偽嗎啡、
4.體內(nèi)代謝
口服后，易在胃腸道吸收， 肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射。
60～70%的嗎啡通過3位或6位羥基在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，結(jié)合物被認(rèn)為是嗎啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的形式。代謝還可以脫
5.作用機(jī)制及臨床用途
現(xiàn)已證實(shí)阿片受體的存在，以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)（內(nèi)啡肽)的存在。嗎啡作用于阿片受體，是 m、k、d三種受體的激動(dòng)劑，作用強(qiáng)度為m > k > d ，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用。臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用與麻醉前給藥。已在腸道中發(fā)現(xiàn)阿片受體，可解釋嗎啡產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)。
二、半合成鎮(zhèn)痛藥
為了得到無成癮性、無呼吸抑制等副作用的比嗎啡更好的藥物，對嗎啡結(jié)構(gòu)中易進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造得3、6位羥基，7、8位雙鍵，和17位
（一) 可待因
1.結(jié)構(gòu)與名稱
17-甲基-3-甲氧基-4，5a-環(huán)氧-7，8-二去氫嗎啡喃-6a-醇磷酸鹽倍半水化合物
（5α，6α)-7，8-didehydro-4，5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol phosphate（1：1)（salt)sesqui hydrate
2.臨床應(yīng)用
體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的20%，體外活性僅0.1%。為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥。臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，有輕度成癮性。
三、全合成鎮(zhèn)痛藥
20世紀(jì)50年代，研究了嗎啡類藥物的立體構(gòu)象。當(dāng)嗎啡中的哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象時(shí)，苯基以直立鍵取代在哌啶環(huán)的4位上。此構(gòu)象為嗎啡類藥物的“活性構(gòu)象”。合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶、噴他佐辛等通過鍵的旋轉(zhuǎn)，可轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗨频臉?gòu)象；美沙酮為開鏈化合物，通過羰基碳的部分正電荷與氮原子上的未共用電子對的親和力成鍵，成類似哌啶環(huán)，也成相似的構(gòu)想。
根據(jù)嗎啡和大量半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)分析，歸納出鎮(zhèn)痛藥具有以下共同的結(jié)構(gòu)特征：分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)；有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子；有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面的前方。
此外，隨著對疼痛生理研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其他一些機(jī)制也與疼痛有關(guān)，以谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作為新的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，正在進(jìn)行新的鎮(zhèn)痛藥的研究，這些藥物的成功，將會(huì)減免和減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量和副作用，大大提高鎮(zhèn)痛治療的效果。
全合成鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)可分為苯基哌啶類、開鏈類、苯嗎喃類等。
（一) 鹽酸哌替啶
1.結(jié)構(gòu)與名稱
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁
1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acidethyl ester hydrochlori醫(yī)學(xué).全在線zxtf.net.cnde
2.理化性質(zhì)
本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，在水或乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中幾乎不溶，pKa（HB+)為8.7。易吸潮，應(yīng)密閉保存。
具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH =4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞。
3.體內(nèi)代謝
在肝臟中代謝，主要代謝物為水解后的哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。
4.作用機(jī)制及臨床用途
本品為典型的阿片m受體激動(dòng)劑，用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10， 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少，由于其效快，作用時(shí)間較短，常用于分娩時(shí)鎮(zhèn)痛，對新生兒的呼吸抑制作用較小。
（二) 鹽酸美沙酮
1.結(jié)構(gòu)與名稱
4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽
6-dimethylamino-4，4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride
2.理化性質(zhì)
本品為無色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于醚和甘油。pKa為8.25，1%的水溶液在20℃時(shí)pH為4.6～6.5。
本品分子中含有一個(gè)手性碳原子，具有旋光性。臨床上用其外消旋體。
本品游離的有機(jī)溶液在30℃儲(chǔ)存時(shí)，形成美沙酮的N-氧化物。本品的羰基位阻較大，因而化學(xué)反應(yīng)活性顯著降低，不能生成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。
本品遇常見的生物堿試劑，能生成沉淀。
3.體內(nèi)代謝
在體內(nèi)的代謝途徑主要有
4.作用機(jī)制及臨床用途
本品為阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)，左旋體鎮(zhèn)痛作是右旋體20倍。
適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。治療指數(shù)小，有效劑量(0.48-0.85mg/L)與中毒劑量 (74mg/L)接近，安全度小，成癮性較小。臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法。)
5.制備
美沙酮的制備系有環(huán)氧丙烷與二價(jià)胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，經(jīng)氯代、縮合、制得4-二甲基-2，2-二苯基戊腈，分離出不溶于正己烷的同分異構(gòu)體，再與溴化乙基鎂反應(yīng)，水解得美沙酮，成鹽即得本品。
（三)噴他佐辛
又名鎮(zhèn)痛新。屬于苯嗎喃類三環(huán)化合物，三個(gè)手性碳，具旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)2倍，環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型，臨床上用其消旋體。非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。
本品為阿片受體部分激動(dòng)劑，作用k型受體。大劑量時(shí)有輕度拮抗嗎啡的作用，用于鎮(zhèn)痛，效力為嗎啡的三分之一，為哌替啶的三倍，副作用小，成癮性小。
第六節(jié) 中樞興奮藥
中樞興奮藥是是增強(qiáng)中樞神經(jīng)功能的藥物。根據(jù)作用的選擇性和用途可分為三類：興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)， 咖啡因、哌醋甲酯等；興奮延髓呼吸中樞的藥物，尼可剎米、洛貝林等；促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，吡拉西坦、甲氯芬酯等。
興奮大腦皮層的藥物和興奮延髓呼吸中樞的藥物安全范圍大都較窄，隨著劑量的增加，作用強(qiáng)度增大，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛和強(qiáng)烈的興奮，導(dǎo)致驚厥，甚至可危機(jī)生命，因此在使用過程中要十分注意劑量和觀察患者的反應(yīng)。
本節(jié)藥物按照來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：生物堿類；酰胺類；苯乙胺類；其他類。
一、生物堿類中樞興奮藥
生物堿類中樞興奮藥有咖啡因、可可堿、茶堿等黃嘌呤衍生物，它們結(jié)構(gòu)僅有甲基取代的數(shù)量和位置不同。
咖啡因、可可堿、茶堿具有相似的藥理作用，但作用強(qiáng)度不同。中樞興奮作用：咖啡因>可可堿>茶堿；興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用為：咖啡因＜可可堿＜茶堿�，F(xiàn)在咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要為平滑肌松弛藥，可可堿已經(jīng)少用。
黃嘌呤類藥物的口服吸收較好，且因其結(jié)構(gòu)與核苷酸及代謝產(chǎn)物如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸的結(jié)構(gòu)相似，體內(nèi)易代謝排除，故毒副作用較低。
（一)咖啡因
1.結(jié)構(gòu)與名稱
1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又稱三甲基黃嘌呤
3，7-dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione monohydrate
2.理化性質(zhì)
本品為白色或帶極微黃綠色，有綠色的針狀結(jié)晶，無臭，味苦；有風(fēng)化性。受熱時(shí)易升華。mp.235～238℃。
本品堿性極弱，pKa(HB+)為 0.6，與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸、氫溴酸；咖啡因可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度。安鈉咖注射液是苯甲酸鈉與咖啡因形成的復(fù)鹽水溶液，由于分子間形成氫鍵，水溶度增大。
本品具有酰脲結(jié)構(gòu)，對堿不穩(wěn)定，與堿共熱,（開環(huán)、脫羧)生成咖啡啶。石灰水的堿性較弱，不導(dǎo)致分解。
本品的鑒別反應(yīng)有：飽和水溶液遇碘試液及稀鹽酸反應(yīng)，紅棕色沉淀，在過量的氫氧化鈉試液中，又溶解；紫脲酸銨反應(yīng)
3.作用機(jī)制及用途
本品主要是抑制磷酸二酯酶的活性，減少cAMP的分解，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，加強(qiáng)大腦皮層的興奮過程。用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經(jīng)衰弱和精神抑制等，
還具較弱的興奮心臟和利尿作用。
4.體內(nèi)代謝
咖啡因在肝內(nèi)代謝可脫去N上的甲基，以及在8位氧化成尿酸。
二、酰胺類中樞興奮藥
本類藥物具五元內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)，即吡咯烷酮，為γ-氨基丁酸的衍生物。直接作用于大腦皮質(zhì)，有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力，但對重度癡呆者無效，可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童。
（一)吡拉西坦
1.結(jié)構(gòu)與名稱
2-(2-氧化-吡咯烷-1-基)乙酰胺，又名腦復(fù)康、吡乙酰胺
2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
2.作用靶點(diǎn)及作用特點(diǎn)
本品通過對谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)，能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞。
本品對中樞作用的選擇性強(qiáng)，限于腦功能（記憶、意識(shí)等)的改善。精神興奮的作用弱，無精神藥物的副作用，無成癮性。
第三節(jié) 擬腎上腺素藥
