小兒原發(fā)性腎病綜合征

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　　腎病綜合癥（nephrotic syndrome,NS)是一種常見的兒科腎臟疾病，是由于多種病因造成緊小球基底膜通透性增高，大量蛋白從尿中丟失的臨床綜合征。主要特點是大量蛋白尿、低白蛋白血癥、嚴重水腫和高膽固醇血癥。根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為單純性腎病、腎炎性腎病和先天性腎病三種類型。在5歲以下小兒，腎病綜合征的病理型別多為微小病變型，而年長兒的病理類型以非微小病變型（包括系膜增生性腎炎、局灶節(jié)段性硬化等)居多。

【診斷】　返回

　　診斷腎病綜合征主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，凡有大量蛋白尿（24h尿蛋白定量＞0.1g/kg，或＞3.5g/kg)、高度水腫、高膽固醇血癥（＞5.7mmol/L,＞220mg%)、低白蛋白血癥（＜30g/L,＜3Gg%)均可診為腎病綜合征。典型病例血清蛋白電泳多提示α₂↑↑，而γ↓。部分病兒可有低補體血癥，鏡下或肉眼血尿、氮質血癥或高血壓，學齡前兒童＞1610.6kPa(120/80mmHg)，學齡＞17.3/12kPa(130/90mmHg)，屬腎炎性腎病。對激素耐藥（足量激素8周無效或有部分效應)、頻繁復發(fā)或反復（關年≥2次，1年≥3次者)及激素依賴的腎病，稱為難治性腎病。難治性腎病是腎活檢指征之一，可明確其病理分型、腎臟病變嚴重程度以指導治療。有高凝狀態(tài)的患兒凝血酶原時間縮短，血漿纖維蛋白原水平升高，血小板計數(shù)高于正常。激素治療過程中，如實然出現(xiàn)腰痛伴血尿、血壓升高、水腫加重或腎功惡化，提示腎靜脈血栓形成。此外，對原發(fā)病的分析有助治療。其中大量蛋白尿和低白蛋白血癥為診斷的必備條件。

【治療措施】　返回

　　采用以腎上腺皮質激素為主的中西醫(yī)綜合治療。治療包括控制水腫、維持水電解質平衡、供給適量的營養(yǎng)、預防和控制伴隨感染、正確使用腎上腺皮質激素。反復發(fā)作或對激素耐藥者配合應用免疫抑制藥。中藥目前以健脾補腎、配合控制西藥副作用為主要治則。

　　1.一般治療

　　(1)休息和生活制度：除高度水腫、并發(fā)感染者外，一般不需絕對臥床。病情緩解后活動量逐漸增加。緩解3～6月后可逐漸參加學習，但宜避免過勞。

　　(2)飲食：低鹽食。水腫嚴重和血壓高得忌鹽。高度水腫和/或少尿患兒應適當限制水量，但大量利尿或腹瀉、嘔吐失鹽時，須適當補充鹽和水分。

　　2.對癥治療　一般應用激素后7～14天內多數(shù)患兒開始利尿消腫，故可不用利尿劑；但高度水腫、合并皮膚感染、高血壓、激素不敏感者常需用利尿劑。

　　3.腎上腺皮質激素（下稱激素)治療　 慶用激素盡管有某些副作用、且尚未解決復發(fā)問題，但臨床實踐證明激素仍是目前能誘導蛋白悄消失的有效藥物，并作為腎病治療的首選藥。其作用機制尚未闡明，可能與：①免疫抑制作用；②改善腎小球 濾過膜的通盤性，減少尿蛋白濾出；③利尿作用（通過對腎小球濾過率及腎小管的影響)有關。

　　用藥原則為；①藥物的選擇以生物半衰期12～36小時的中效制劑為宜，如沷尼松，除能較快誘導緩解外，也適用于竡時的隔日療法。②開始治療時應足量，分次服用，心快誘導尿蛋白陰轉；③尿蛋白陰轉后的維持治療階段以隔日晨頓服為宜。因腎上腺分泌皮質醇呈晨高夜低的晝夜波動規(guī)律，隔日晨頓服法視丘-垂體-腎上腺軸（HIP)的抑制作用是最�。虎芫S持治療不宜過短，應待病情穩(wěn)定再停藥，以減少復發(fā)，且尿蛋白出現(xiàn)反復時也易使之緩解。

　　(1)初治方案：有兩類：①中長程療法：國內較多采用。沷尼松每日2mg/dk（總量不超過60mg)，分3次口服。若4周內尿蛋白轉陰，則轉陰后至少鞏固2周開始減量，改為隔陰，則轉陰后至少鞏固2周開始減量，改為隔陰日2mg/kg晨頓服，繼用4周，以后每2～4周減2.5～5mg，直至停藥，療程6個月（中程療法)。若治療4周內尿蛋白未陰轉，可繼服至轉陰后2周，一般用藥8周，最長不超過12周，然后改隔日2mg/kg，繼用4周，減量方法同上，療程9～12個月（長程療法)。②短程治療：歐美等國多采用此法，開始時每日60mg/m²（總量不超過60～80mg)，分次服用，療程4周，然后隔日40mg/m²，再服4周停用。近年也有應用12周或再略長的傾向。

　　(2)復發(fā)病例：處長隔日服藥的時間，即給予中長程治療。復發(fā)2次以上可考慮加用免疫抑制劑。

　　(3)對激素依賴病例：須參考用藥及反復的病史，摸索能維持緩解的隔日劑量，長期維持，至少半年，以后再試減量。一般認為沷尼松隔日1.4mg/kg，無激素霉副作用。也呆加用免疫抑制劑。

　　(4)對激素耐藥者：處長隔日用藥時間和/或加用免疫抑制劑，可使部分病例達到緩解或部分緩解，并可能延緩腎功能減退的過程。此類多屬非微小病變型，故最好行腎穿檢查，以明確其病理類型，決定治療方案。出現(xiàn)激素耐藥時還應注意有無其他因素影響。例如是否存在并發(fā)感染、腎小管間質改變、腎靜脈血栓形成；或同時并用了影響激素療效的藥物如苯妥英鈉或利福平等。

　　(5)甲基強的松龍靜脈沖擊治療：大劑量靜脈給藥具有更強有力的免疫抑制和抗炎作用，能較快誘導尿蛋白陰轉。本法雖可用于初治者，但我國多用于難治性腎病，即用于激素耐藥或需較大劑量維持、且激素副作用明顯者。劑量為15～30mg/kg(總量不多于100mg)，以5～10%葡萄糖100～200ml稀釋后靜滴1～2時。每日或隔日1次，3次為1療程，必要時1周后重復。沖擊后48時，繼以激素隔日口服。其副作用為靜滴中偶有面紅震顫、惡心、味覺改變，還可致一過性高凝狀態(tài)及高血壓、心律紊亂、消化道潰瘍出血。

　　(6)激素治療的療效觀察：

　　1)近期療效：患兒對激素是否敏感與其類型有關。據(jù)我國臨床分型資料，單純性病例78.9%呈完全效應；而腎炎型者為34.3%。在病理組織類型方面，據(jù)國際小兒腎臟病研究組（ISKDC)報告，471例小兒原發(fā)腎病綜合征呈現(xiàn)激素效應者368例（78.1%)。其中出現(xiàn)激素效應的病例，微小病變者93.1%、局灶節(jié)段硬化29.7%、系膜增生者55.6%、膜增殖腎炎者僅6.9%。北京醫(yī)科大學一院兒科治療123例，8周時激素效應者96例（78%)，與ISKDC的結果一致。

　　2)遠期療效：對激素治療敏感卻易復發(fā)是一常見現(xiàn)象。國外報道僅23%的病例于初治緩解后不再復發(fā)。初治時的療程在一事實上程度上似與復發(fā)有關。國外報道經4周、8周、12周療程治療后，于12個月內的復發(fā)率分別為81%、61%和36%。北京醫(yī)科大學一院兒科對經中長程治療的80例呈激素效應者進行2年隨訪在6個月時未復發(fā)者32例（40%)、非勤復發(fā)者38例（47.5%)、勤復發(fā)者19例（23.7%)。復發(fā)病例中80%發(fā)生于2年內，有些患兒在緩解多年后仍可復發(fā)。初治半年內如多次復發(fā)或反復可預測其為勤復發(fā)病例。勤復發(fā)病例病情長期處于活動狀態(tài)，甚至少數(shù)出現(xiàn)不同程度的腎功能不全；又由于長期連續(xù)使用激素，常出現(xiàn)激素副作用。勤復發(fā)病例中20%病程可長達10～15年以上，但其活動性呈隨病程而逐漸減弱的趨勢。一般對激素敏感者，雖經多次復發(fā)其敏感性仍不變，少數(shù)可由對激素敏感轉為對激素耐藥。

　　復發(fā)病例可延長間歇治療的療程至1～數(shù)年，復發(fā)1～2次以上者可加用免疫抑劑。

　　如前述耐藥者多為非微小病變，近年用長療程隔日頓服法治療膜增殖腎炎、膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化和耐藥的微小病變患兒，給予沷尼松1.5～2.0mg/kg隔日晨頓服，療程1/2～3年，漸減至0.5～1.0mg/kg隔日晨頓服，持續(xù)3～5年，病情也可有不同程度好轉，達到緩解或部分緩解且保持腎功能良好。

　　(7)激素治療的副作用和并發(fā)癥：有兩類。

　　1)是由長期超生理劑量報用激素對機體的影響：如脂肪代謝紊亂，表現(xiàn)為肥胖、體脂分布異常、庫興貌；因蛋白質分解代謝加強出現(xiàn)氮負平衡、肌肉萎縮無力、傷口愈合不良；糖代謝紊亂可引起高血糖和糖尿；因水電解質紊亂，發(fā)生水鈉潴留、高血壓；鈣磷代謝紊亂發(fā)生高尿鈣、及骨質稀疏。胃腸道可發(fā)生消化性潰瘍，甚至穿孔。神經精神方面有欣快感、興奮、失眠、嚴重時發(fā)生精神病、癲癇發(fā)作。由于抑制抗體形成易發(fā)生感染或隱性感染灶（如結核病)的活動和播散。長期用藥還可發(fā)生白內障、股骨頭無菌壞死。小兒于生長期中其生長尤其是身高可受影響。

　　2)另一類是激素引起的急性腎上腺皮質功能不全和戒斷綜合征：大量外源性皮質激素反饋抑制視丘-垂體-腎上腺系統(tǒng)，使腎上腺皮質分泌減少、功能減退、甚至腺體萎縮。如突然停藥或遇感染、手術等應激狀態(tài)，腎上腺皮質分泌乃相對或絕對不足，即可出現(xiàn)急性腎上腺皮質功能不全癥狀，表現(xiàn)為惡心、哎呀、腹痛、休克前期乃至休克。

　　4.免疫抑制劑治療　適應證為：難治性腎病和/或激素副作用嚴重者，可加用或換用免疫抑制劑。

　　(1)環(huán)磷酰胺：可減少復發(fā)延長緩解期；激素部分敏感者加用后可誘導至完全緩解；激素耐藥者應用后有時能改善患兒對激素的效應。劑量為2～2.5mg/(kg·d)，療程8～12周，總劑量200～250mg/kg，1年禁忌反復應用。副作用：近期可有胃腸道反應、肝功能損害、脫發(fā)、骨髓抑制、出血性膀胱炎和對細菌病毒的易感性增高。遠期對性腺的影響近年受到重視，青春期或青春前期男孩應用此藥后可影響睪丸生精功能，引起不育癥。性腺損傷和用藥劑量相關，故應用時應掌握適應證及劑量。

　　(2)苯丁酸氮芥：能減少激素敏感者的復發(fā)。常用量每日 0.2mg/kg，療程6～8周，總劑量不超過10mg/kg。副作用與環(huán)磷酰胺相似，對性腺也有一定的損傷，還有報告發(fā)生白血病及實體瘤者。

　　(3)鹽酸氮芥：隔日快速靜點或緩慢靜脈推注：10～20次為一療程。小劑量開始，第1次用1～2mg，后可漸增，直至0.1mg/kg。副作用為胃腸道癥狀，可于用藥前先給鎮(zhèn)靜劑以預防，此外局部可致靜脈炎，因此應選用較粗大靜脈給藥。

　　(4)環(huán)孢毒素A：本藥能特異抑制輔助T細胞和細胞毒T細胞的活化和增殖，不影響B(tài)細胞和粒細胞。劑量每日6～8mg/kg，常需監(jiān)測血濃度以調整劑量。療程8周。其對于腎病綜合征的療效可概括為激素效應者，本劑也多有效，對此類患者當激素毒副作用大時，可換用本藥，但停藥仍有可能復發(fā)，再用仍有效；對激素耐藥者，如盡早應用，部分病例可緩解。其毒副作用中以腎毒性作用最明顯。急性腎毒性作用表現(xiàn)為腎前性氮質血癥，一般為可逆性改變，與劑量相關。慢性腎毒性作用時則有腎組織結構的改變，表現(xiàn)為間質和小管病變。臨床上有高血壓、高尿酸血癥、鈉潴留、高血鉀、肌酐清除率下降。降腎毒性外還可致多毛、牙齦增生及低血鎂等。

　　(5)雷公藤多甙：為衛(wèi)茅科植物雷公藤根部提取物，有免疫抑制作用。劑量每日1mg/kg，最大每日30mg分3次服。療程3個月。副作用為白細胞減少、胃腸道反應、皮膚色素沉著，也可能影響性腺功能（女性表現(xiàn)為月經紊亂、閉經，男性精子活力或數(shù)量減低)。

　　5.其他治療

　　(1)抗凝劑的應用：腎病綜合征時常呈高凝狀態(tài)，故近年有人主張應加用抗凝或抗血小板聚集劑，如肝素、潘生丁、活血化瘀中藥丹參等。

　　(2)左旋咪唑：是免疫調節(jié)劑。一般用于激素的輔助治療，特別是常伴感染的勤復發(fā)或激素依賴病例。劑量為2.5mg/kg，隔日用藥。用后可減少并發(fā)的呼吸道感染，并使激素依賴者的激素用量減少。

　　(3)巰甲丙脯酸：為血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑，近年有人認為可改善腎小球血液動力學狀態(tài)而使尿蛋白排出減少，可用于激素輔助治療，尤伴高血壓者。

　　6.中醫(yī)藥治療　 除通過辯證治療水腫外，并可治療激素、免疫抑制劑引起的副作用。水腫、尿少可用車前草、金錢草、萹蓄、玉米須。有血瘀癥狀者加用丹參、川芎、當歸、益母草、澤蘭葉。對脾氣不足腎虛不固者給予健脾固腎如黃芪、黨參、茯苓、白術、山藥、補骨脂、仙靈脾、莬絲子、枸杞子。激素誘導過程中如有舌質紅、脈脈弦、面紅興奮給予滋陰降炎藥，基本方為知母、無參、生地、丹皮、澤瀉、生甘草、黃柏、龍膽草。激素減量過程中如現(xiàn)出氣虛、腎虛則加益氣補腎藥，基本方為黃芪、炙甘草、莬絲子、五味子，陽虛加補骨脂、仙靈脾，陰虛加女貞子、旱蓮草，另服六味地黃丸。用免疫抑制劑過程中血白細胞計數(shù)下降，可給益氣補血藥，如黃精、當歸、雞血藤、益母草、仙鶴草等。

【發(fā)病機理】　返回

　　尚未闡明。微小病變可能與T細胞免疫功能紊亂有關。膜性腎病和膜性增殖性腎炎可能與免疫復合物形成有關。

【病理改變】　返回

　　小兒原發(fā)性腎病綜合征可呈多種病理類型的改變，但以病變占大多數(shù)，各種改變所占比率報道不一，可因患者年齡、患者來源（即屬非選擇病例或診治困難的轉診病例)、及腎穿刺指征等因素而異（表1，2)。

表1　不同年齡腎病綜合征的病理類型（%)

表2　不同來源腎病綜合征患兒的病理類型（%)

　　由上看出小兒與成人不同，小兒以微小病變?yōu)橹�。此外病人來源不同其結果亦異。在非選擇病例中以微小病變?yōu)橹鳎?6.4%)，但轉診病例中由于多系皮質激素耐藥或多次反復的難治病例，故微小病變所占比重下降，而非微小病變者增多。據(jù)我國兒科材料，以系膜增殖多見。如我國上海醫(yī)科大學兒科醫(yī)院報告小兒腎病綜合征72例能活檢結果，系膜增殖病變最多見（31.9%)、其次為微小病變（26.3%)。其他各地報道也約略相似。

【流行病學】　返回

　　病因不明的腎小球疾病引起的腎病綜合征。據(jù)報道美國16歲以下小兒的年發(fā)生率為2～2.3/10萬，累積發(fā)生率為16/10萬。根據(jù)我國對1982年20省市105所醫(yī)院泌尿內科6947例住院病兒的統(tǒng)計，本征1462例，占21%，其中病程1年內的初發(fā)者占58.9%，北京市兒童醫(yī)院對1956～1985年間住院病兒的分析也提示，因本病而住院的病人數(shù)有逐年增加的趨勢。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　發(fā)病年齡和性別，以學齡前為發(fā)病高峰。單純性發(fā)病年齡偏小，緊腅性偏長。男比婦女多，男：女約為1.5～3.7∶1。

　　水腫是最常見的臨床表現(xiàn)。常最早為家長所發(fā)現(xiàn)。始自眼瞼、顏面，漸及四肢全身。水腫為可凹性，尚可出現(xiàn)漿膜腔積液如胸水、腹水，男孩常有顯著陰囊水腫。體重可增30%～50%。嚴重水腫患兒于大腿和上臂內側及腹壁皮膚可見皮膚白紋或紫紋。水腫嚴重程度通常與預后無關。水腫的同時常有尿量減少。

　　除水腫外，患兒可因長期蛋白質丟失出現(xiàn)蛋白質營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為面色蒼白、皮膚干燥、毛發(fā)干枯萎黃、指趾甲出現(xiàn)白色橫紋、耳殼及鼻軟骨薄弱。患兒精神萎靡、倦怠無力、食欲減退，有時腹瀉，可能與腸粘膜水腫和或伴感染有關。病期久或反復發(fā)作作者發(fā)育落后。腎炎性患兒可有血壓增高和血尿。

【并發(fā)癥】　返回

　　1.感染　 是最常見的并發(fā)癥及引起死亡的主要原因；據(jù)1984年國際小兒腎臟病研究組織（ISKDC)統(tǒng)計，直接或間接因感染死亡者占腎病患兒死亡的70%。感染也常是病情反復和/或加重的誘因和先導，并可影響激素的療效。

　　本征易發(fā)生感染的原因有：①體液免疫功能低下（免疫球蛋白自尿中丟失、合成減少、分解代謝增加)；②常伴有細胞免疫功能和補體系統(tǒng)功能不足；③蛋白質營養(yǎng)不良、水腫致局部循環(huán)障礙；④常用時應用皮質激素、免疫抑制劑。

　　細菌性感染中既往以肺炎球菌感染為主，近年桿菌所致感染亦見增加（如大腸桿菌)。常見的有呼吸感染、泌尿道感染、皮膚類丹毒及原發(fā)性腹膜炎。一般不主張預防性投用抗生素，因效果不可靠，又易引起耐藥菌株增殖和菌群失調；但一旦發(fā)生感染應及時積極治療。

　　患兒對病毒感染亦較敏感，尤其在接受皮質激素和免疫抑制劑的過程中，并發(fā)水痘、麻疹、帶狀皰疹時病情往往較一般患兒為重；對有接觸史者，激素和免疫抑制劑可暫時減量，并給予-γ球蛋白注射。感染麻疹后有暫時導致腎病緩解的個別報道。

　　2.高凝狀態(tài)及血栓栓塞合并癥　 腎病時體內凝血和纖溶系統(tǒng)可有如下變化：①纖維蛋白原增高；②血漿中第Ⅴ、Ⅷ凝血因子增加；③抗凝血酶Ⅲ下降；④血漿纖溶酶原的活性下降；⑤血小反數(shù)量可增加，其粘附性和聚集力增高。其結果可導致高凝狀態(tài)，并可發(fā)生血栓栓塞合并癥，其中以腎靜脈血栓形成最為臨床重視。急性者表現(xiàn)為驟然發(fā)作的肉眼血尿和腹痛，檢查有脊肋角壓痛和腎區(qū)腫塊，雙側者有急性腎功能減退。慢性的腎靜脈血栓形成臨床癥狀不明顯，常僅為水腫加重、蛋白尿不緩解。X線檢查患腎增大、輸尿管切跡。B超有時能檢出，必要時腎靜脈造影以確診。除腎靜脈外，其他部位的靜脈或動脈也可發(fā)生此類合并癥，如股靜脈、股動脈、肺動脈、腸系膜動脈、冠狀動脈和顱內動脈等，并引起相應癥狀。臨床上當靜脈取血時發(fā)現(xiàn)血液易凝，則應考慮高凝的可能，最簡便的是測定纖維蛋白原和血小板計數(shù)以初篩，有條件再測其他指標。

　　3.鈣及維生素D代謝紊亂　腎病時血中維生素D結合蛋白（VDBP，分子量59000)由尿中丟失，體內維生素D不足，影響腸鈣吸收，并反饋導致甲狀旁腺功能亢進。臨床表現(xiàn)為低鈣血癥、循環(huán)中維生素D不足、骨鈣化不良。這些變化在生長期的小兒尤為突出。

　　4.低血容量　 因血漿白蛋白低下、血漿膠體滲透壓降低，本征常有血容量不足，加以部分患兒長期不恰當忌鹽，當有較急劇的體液丟失（如吐、瀉、大劑量利尿應用、大量放腹水等)時即可出現(xiàn)程度不等的血容量不足的癥狀，如體位性低血癥、腎前性氮質血癥、甚至出現(xiàn)休克。

　　5.急性腎功能減退　 本征急起時暫時性輕度氮質血癥并不少見。病程中偶可發(fā)生急性腎功能減退。其原因為：①低血容量、不恰當?shù)卮罅繅乃�。②嚴重的腎間質水腫，腎小管為蛋白管型堵塞以致腎小囊及近曲小管內靜水壓力增高而腎小球濾過減少。③藥物引起的腎小管間質病變。④并發(fā)雙側腎靜血栓形成。

　　6.腎小管功能障礙　 可表現(xiàn)為糖尿、氨基酸尿、尿中失鉀失磷、濃縮功能不足等。

　　7.動脈粥樣硬化　 持續(xù)高血脂患兒偶可發(fā)生。累及冠狀動脈時可有胸悶、心絞痛、心電圖改變，甚至猝死。

　　8.患兒偶可發(fā)生頭痛、抽搐、視力障礙等神經系統(tǒng)癥狀，可能系由高血壓腦病、腦水腫、稀釋性低鈉血癥、低鈣血癥、低鎂血癥等多種原因引起。　

【輔助檢查】　返回

　　1.尿常規(guī)　 尿蛋白明顯增多，定性≥(+++),24小時尿蛋白定量≥0.1g/kg。尿沉渣鏡檢可見透明管型及少數(shù)顆粒管型。腎炎性患兒還可見紅細胞，且易見到腎上皮細胞及細胞管型。尿蛋白減少或消失是病情好轉的標志。

　　2.血漿蛋白　 血漿總蛋白低于正常，白蛋白下降更明顯，常＜25～30g/L，有時低于10g/L，并有白蛋白、球蛋白比例代倒置。球蛋白中α₂、β-球蛋白和纖維蛋白原增高，γ-球蛋白下降。IgG和IgA水平降低，IgE和IgM有時升高。血沉增快。

　　3.血清膽固醇　多明顯增高，其他脂類如三酸甘油脂、磷脂等也可增高。由于脂類增高血清可呈乳白色。

【預后】　返回

　　半個世紀來有效抗菌藥物、腎上腺皮質激素和免疫抑制相繼問世，小兒腎病綜合征的預后轉歸有了顯著好轉。5年病死率由無抗菌藥物年代的60%～70%下降 到沷尼松應用年代的10%左右，免疫抑制藥應用后病死率又進一步下降，尤其是微小病變型。應指出本征預后轉歸和其病理類型密切相關。根據(jù)Habib等（1971)1～18年追蹤觀察發(fā)展成慢性腎衰或死亡的病例微小病變占7%、局灶節(jié)段硬化占38%、膜性腎病及膜增殖性腎炎分別占8%及41.5%。