血液病學(xué):再生障礙性貧血(Aplastic Anemia)

再生障礙性貧血（簡稱再障)是一種多能干細胞疾病，其特征為造血細胞缺乏，骨髓造血組織被脂肪組織替換，外周血液中全血細胞減少，臨床上常出現(xiàn)較重的貧血，感染和出血。

再障是一種比較常見的造血系統(tǒng)疾患，國內(nèi)目前雖缺乏全面調(diào)查，但據(jù)近年河南平頂山市和黑龍江牡丹江地區(qū)的普查結(jié)果，其發(fā)病率在人口中分別為1.87/10萬及2.1/10萬�；颊咭郧鄩涯暾冀^大多數(shù)，男性多于女性。

【病因】

約半數(shù)以上病例因找不到明顯的病因，稱為原發(fā)性再障。部分病例顯然由于化學(xué)、物理或生物因素對骨髓的毒性作用所引起，稱為繼發(fā)性再障。最常見的原因是藥用工業(yè)或生活中接觸到化學(xué)物質(zhì)的中毒或過敏，其次是各種形式的電離輻射，較少見的病毒感染和免疫反應(yīng)等（表5－2－5)。

表5-2-5再障的病因分類

引起繼發(fā)性再障的原因如下：

一、藥物及化學(xué)物質(zhì)

這種物質(zhì)根據(jù)其作用可分成兩大類：一類與毒物的劑量有關(guān)，只要所接觸的劑量較大，任何人均能發(fā)生骨髓再生障礙，如氮芥、環(huán)磷酰胺、6－巰嘌呤、馬利蘭等抗腫瘤藥物；另一類是在接觸到治療劑量（藥物)或一般劑量時偶爾可在某些人中引起再障，如氯（合)霉素、保泰樺、磺胺類等藥物。其中特別值得提出氯（合)霉素是藥物引起再障中最多見的病因，這與這種藥物的濫用有關(guān)。這種藥物是一種氮苯衍生物，在多數(shù)情況下，骨髓抑制的程度與藥物劑量有關(guān)，能引起短期可逆性的骨髓抑制。其作用是因骨髓細胞內(nèi)線粒體的蛋白合成受到了抑制，停用藥物后，骨髓抑制�？苫謴�(fù)，在很少數(shù)情況下（發(fā)生率約為1/2～4萬→1/20萬)，骨髓抑制與藥物劑量無關(guān)，似乎是一種對藥物的特異性反應(yīng)（可能有一種先天酶的缺陷導(dǎo)致核酸合成上缺陷，也可能是一種過敏反應(yīng))，即使與藥物已停止接觸，嚴重的骨髓抑制仍長期持續(xù)存在，保泰松也能引起再障，與藥物劑量亦無關(guān)，其發(fā)生機會僅次于氯霉素。

苯是工業(yè)用化學(xué)物品中用途最廣，也是最重要的骨髓抑制毒物。它引起再障似與zxtf.net.cn/shiti/劑量無關(guān)，可能是一種特異性反應(yīng)，不過長期與苯每天接觸比一次大劑量接觸的危險性更大。偶爾可以與苯已停止接觸后數(shù)月甚至數(shù)年才出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。

二、電離輻射

各種電離輻射如X線、放射性同位素等除了損傷造血干細胞還可損傷造血微環(huán)境，影響干細胞的增殖和分化。損傷程度與接觸核輻射劑量有關(guān)。

三、感染

再障可以發(fā)生于病毒性肝炎之后，甲、乙二型肝炎均可致病。約10－20％年輕患者在全血細胞減少6周以前有肝炎史。這種病例往往比較嚴重。通常認為有關(guān)的病毒既能影響肝臟，又能影響骨髓，所謂原發(fā)性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。

四、其它

再障可發(fā)生于妊娠時，分娩后貧血減輕或緩解。近年發(fā)現(xiàn)有少數(shù)再障病人的紅細胞對補體敏感，也有少數(shù)陣發(fā)睡眠性血紅蛋白尿病例最后逐漸演變成典型的再障。

【發(fā)病機理】

骨髓產(chǎn)生血細胞取決于有足夠數(shù)量機能正常的干細胞，干細胞必須能反復(fù)自我增殖更新以保持其恒定數(shù)量，同時又能向粒、紅、巨核細胞各系統(tǒng)分化，從而不斷形成大量成熟血細胞。

干細胞缺乏或機能缺陷是再障的原因。如嚴重再障患者的骨髓造血干細胞培養(yǎng)顯示，定向祖細胞減少，提示多能干細胞減少或機能障礙。許多再生障礙性貧血患者骨髓移植成功。提示骨髓的缺陷能夠通過植入正常骨髓干細胞而矯正，因此，干細胞缺乏或缺陷是這種貧血最常見的原因。

多能干細胞在特定的微環(huán)境條件下增殖更新。再生障礙性貧血也可能由于骨髓造血微環(huán)境缺陷造成。實驗表明骨髓基質(zhì)或微環(huán)境在血細胞增殖和成熟中的重要性。如除非從正常骨髓獲得貼壁細胞層，否則在長期培養(yǎng)中干細胞將不生長。骨髓移植成功亦不排除微環(huán)境異常，因微環(huán)境的干細胞是可移植的，骨髓微環(huán)境缺陷導(dǎo)至干細胞機能不足引起全血細胞減少，此型居少數(shù)。

骨髓基質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生造血生長因子，如GM－CSF等，它把這些造血生長因子供給祖細胞，但再障時調(diào)節(jié)造血的因子，如血和尿中的集落刺激因子、促紅細胞生成素增加，故再障的發(fā)生可能并非由于這些因子的減少。

再障也可能是細胞或體液免疫對造血細胞抑制的結(jié)果。近年來注意力集中于造血細胞的免疫抑制。如用抗淋巴細胞血清治療再障獲得成功，在同卵雙胎移植中常常需要免疫抑制治療，只有50％同卵雙胎再障患者骨髓移植獲得成功，其余50％只有免疫抑制進行預(yù)處理才能成功。已證明抑制性T淋巴細胞可抑制干細胞的生長和分化。再障也可能是由抗干細胞抗體或抗造血前體細胞抗體所致。

再生障礙性貧血發(fā)病機理假說，有人將多能干細胞，造血微環(huán)境和免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，比喻為“種子”（seed)、“土壤”（soil)和“蟲子”（worm)之間的關(guān)系，可能還要加“肥料”（Fertilizer)，這幾種成份中，可能任一成分缺陷都會導(dǎo)致再障的發(fā)生。

【臨床表現(xiàn)】

主要的臨床表現(xiàn)為進行性貧血，出血及感染，其輕重與血細胞減少的程度及發(fā)展的速度有關(guān)。疲乏、軟弱無力、皮膚粘膜蒼白等貧血癥狀，皮膚、粘膜瘀點及瘀斑、齒齦出血、鼻衄、女性患者有月經(jīng)過多、還有口腔、肛門周圍、皮膚和上呼吸等感染癥狀。一般無淋巴結(jié)和脾臟腫大，反復(fù)感染及長期多次輸血亦可使脾臟輕度腫大。

我國學(xué)者將再障分為兩型：

一、急性型

多數(shù)起病急遽，癥狀輕重，早期突出的癥狀是感染和出血。高熱、畏寒、出汗、口腔或咽部潰瘍、皮膚感染、肺炎均較多見，重者可因敗血癥而死亡，皮膚瘀點、瘀斑、鼻衄、齒齦出血、消化道出血、女性月經(jīng)過多等出血癥狀較多見。眼底可出現(xiàn)小出血點、出血斑或火焰狀出血。顱內(nèi)出血亦不少見，可致死亡�？傊�出血部位既多，程度上亦較嚴重。貧血在病之早期較輕，但進行較速，可有輕度浮腫。肝脾不腫大，這類病例病情險惡、病程?

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

二、骨髓象

急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少，脂肪滴顯然增多，鏡下，骨髓增生減低或重度減低，有核細胞顯著減少，主要是粒及紅系細胞減少，巨核細胞減少或消失。淋巴細胞比例增多，非造血細胞如漿細胞、組織細胞和組織嗜鹼細胞增多。

在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活躍，紅系和粒系細胞減少不一定很明顯，甚至可以增多，但巨核細胞仍減少，一般慢性病例應(yīng)該多部位骨髓穿刺，同時作骨髓活檢。

三、骨髓活檢

骨髓活檢病理切片上造血組織顯著減少，代替以脂肪組織，其間有淋巴細胞、漿細胞和組織細胞分布在疏松的間質(zhì)中。

【診斷】

本病診斷主要根據(jù)臨床上有進行性貧血，出血及易感染之表現(xiàn)；全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞減少，并能除外引起上述血液或骨髓改變的其他疾病。診斷明確后注意尋找可能的發(fā)病因素。

1987年6月中華血液學(xué)會第四屆再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議修訂的再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。

二、一般無脾腫大。

三、骨髓檢查顯示至少一部分增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞減少，骨髓小粒成分中應(yīng)見非造血細胞增多，有條件者應(yīng)作骨髓活檢)。

四、能除外其它引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性紅血蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血，急性造血功能停滯，骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細胞病等。

五、一般抗貧血藥物治療無效。

急性再生障礙性貧血（AcuteAplastic Anemia AAA)亦稱重型再生障礙性貧血—Ⅰ型（Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、臨床

發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內(nèi)臟出血。

二、血象

除血紅蛋白下降速度快外，須具備以下三項之二項，①網(wǎng)織紅細胞＜1％，絕對值＜0.015×1012/L(<1.5萬／ul)；②白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值＜0.5×109／L（＜500/ul)；③血小板＜20×109／L（＜1－2萬／ul)。

三、骨髓象

①多部位增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍須有淋巴細胞增多；②骨髓小粒非造血細胞及脂肪細胞增多。

慢性再生障礙性貧血（ChronicAplastic Anemia CAA)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、臨床

發(fā)病慢，貧血，感染、出血較輕。

二、血象

血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值較急性再生障礙性貧血為高。

三、骨髓象

①三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅（炭核)比例增多、巨核細胞減少；②骨髓小粒脂肪細胞及非造血細胞增加。

四、病程中如病情惡化、臨床血象及骨髓象與急性再生障礙性貧血相同

稱重型再生障礙性貧血－Ⅱ型（Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ)。

【鑒別診斷】

本病臨床上需和下列有全血細胞減少的疾病鑒別：

一、急性非白血性白血病

起病急，常有貧血、出血及感染，多有肝、脾或淋巴結(jié)腫大、胸骨壓痛。白細胞計數(shù)減低，血片中很少或完全找不到原始或幼稚白細胞，但骨髓中原始（淋、粒或單核)細胞明顯增多。

二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

本病是由于紅細胞膜結(jié)構(gòu)的變異，對補體特別敏感而引起的一種獲得性慢性血管內(nèi)溶血。病史中睡眠時發(fā)作之血紅蛋白尿（尿呈葡萄酒色)。本病于病程中約有1/4－1/2的患者可并發(fā)再障，此時骨髓顯示增生減低伴全血細胞減少，臨床上稱為再生障礙性貧血－陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征。故兩者關(guān)系密切，診斷時必需除外陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。后者化驗時除網(wǎng)織紅細胞增高外，有關(guān)溶血試驗如酸化血清溶血試驗、蔗糖溶血試驗、尿中含鐵血黃素試驗可呈陽性，此外尚有中性粒細胞堿性磷酸酶含量明顯降低，而再障卻增高。

三、骨髓增殖異常綜合征（MDS)

本病是一組病因不明的骨髓造血干細胞造血功能異常的血液病。其特征為外周血中一系或多系血細胞持續(xù)減少，一般抗貧血治療無效；骨髓增生活躍或明顯活躍；骨髓中紅、粒和巨核系均有形態(tài)異常、可見小巨核細胞；多見于老年；預(yù)后不良，其終末期多轉(zhuǎn)化為急性非淋巴細胞白血病，或嚴重貧血，出血或感染致死。

其中最難區(qū)別的是低增生的骨髓增生異常綜合征，本病紅系有巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細胞，粒系有Pelger-Huet核改變和Bull/-eye myelocyte，血小板機能異常，血小板數(shù)與出血不相稱，細胞遺傳學(xué)檢查有助于診斷。

四、惡性組織細胞病

本病有全血細胞減少，但往往伴①高熱；②肝、脾、淋巴結(jié)腫大；③骨髓檢查有異常組織細胞，與再障有別。

五、急性造血功能停滯

本病常在溶血性貧血、或正常骨髓伴有感染發(fā)燒的患者中發(fā)生。全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞可降至0％，骨髓紅細胞系減少，故類似再障。但在病程早期骨髓出現(xiàn)巨大原始紅細胞。本病是一種自限性疾病，預(yù)后良好，易與再障區(qū)別。

六、營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血

本病有營養(yǎng)不良的歷史，有明顯的消化道癥狀，血象為大細胞性貧血，中性粒細胞核分葉過多，骨髓增生活躍，出現(xiàn)較多巨幼紅細胞，血清葉酸或維生素B12值減低，對葉酸或維生素B12治療效果良好。

七、脾功能亢進

外周血全血細胞減少，但脾臟明顯腫大，骨髓增生活躍。

【治療】

一、防止與毒物接觸

在周圍環(huán)境中凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)除去或避免接觸。禁用一切對骨髓抑制作用的藥物。

二、支持治療

（一)重視個人和周圍環(huán)境的清潔衛(wèi)生，保持皮膚清潔，用抗菌防腐肥皂和電剃刀，重視口腔衛(wèi)生、用軟牙刷和大便軟化劑。各種注射、穿刺均應(yīng)嚴格遵守?zé)o菌操作技術(shù)。白細胞計數(shù)特別低者（中性粒細胞＜500／mm3或＜0.5×109/L)宜予隔離。

（二)、控制感染　預(yù)防感染用Co-SMZ，可減低腸細菌感染和卡氏肺囊蟲肺炎的發(fā)生率�？刂聘腥究奢o以輸注粒細胞，主要的依靠是抗生素，應(yīng)盡早作細菌培養(yǎng)和藥敏感試驗，選用有效的抗生素。如發(fā)熱而引起感染的細菌尚未查明，可先采用大劑量廣譜抗生素如氨芐青霉素、慶大霉素及（或)先鋒霉素等。

（三)止血　腎上腺皮質(zhì)激素有減低毛細血管通透性的作用，對皮膚、口、鼻出血的止血作用較好，但如果用藥7－10天仍未見效，應(yīng)即停止繼續(xù)使用，以免招致或擴散感染，在出血較嚴重尤其是內(nèi)臟出血時，最好給病人輸入濃縮的血小板。輸血小板，因同種異體致敏，效果很快減低，最后變?yōu)闊o效。若同時用治療劑量的丙種球蛋白輸注，可恢復(fù)血小板功能。如伴有嚴重子宮出血，可給丙酸睪丸酮，每日50mg，肌注，于月經(jīng)來潮前10天開始，至月經(jīng)來潮時停用，嚴重鼻出血需局部填塞。

（四)輸血　輸血是治療中一個重要措施，但不應(yīng)濫用，輸血的主要適應(yīng)征是貧血較嚴重者。血紅蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜輸血，多次輸血的危險有①增加傳染病毒性肝炎的機會；②增加以后輸血反應(yīng)的機會；③增加對移植物HLA的免疫反應(yīng)；使以后如果需要骨髓移植時成功的機會減少；④許多次輸血后可發(fā)生含鐵血黃色素沉著癥，甚至血色病，造成肝和胰腺機能障礙。

三、刺激骨髓造血功能的藥物

多種藥物曾被用來刺激骨髓的造血功能，但大多無效。目前應(yīng)用最多的有雄激素。

（一)雄激素　雄性激素作用原理為：①可使促紅細胞生成素產(chǎn)生增多，促使正鐵血紅蛋白合成；②直接促使干細胞從G0期進入G1期，提高祖細胞對紅細胞生成素的反應(yīng)，這類藥物對較輕的慢性病例療效較好，但對重型病例無效。丙酸睪丸酮，成人劑量為50－100mg肌注，每日一次。至少用藥4個月，緩解病例中血紅蛋白恢復(fù)較好，白細胞次之，血小板常不能接近正常。副作用有毛發(fā)增多、痤瘡、女性停經(jīng)、陰蒂肥大；聲音低啞、乳房縮小、男性性欲亢進。臀部肌肉注射處，常發(fā)生硬塊。

羥甲雄酮（Oxymetholone)及氟羥甲雄酮（Fluoxymetholone)常用劑量為每日100mg口服，康力龍（stanozolol)，每日6mg，分3次口服。這類藥物療效較高、可以口服和副作用稍輕。但對肝功能有損害，在治療中經(jīng)常要注意肝功能試驗的結(jié)果。

（二)腎上腺皮質(zhì)激素　少數(shù)病人治療后貧血減輕，多數(shù)病人效果不明顯。但近年有人認為腎上腺皮質(zhì)激素可消除炎癥和滲出，從而改善骨髓微循環(huán)，同時抑制免疫反應(yīng)，有助于干細胞的生長與發(fā)育。強的松每日20－40mg，分三次口服。重型再障用甲基強的松龍（methylprednisone)成人每日1g，三日為一療程。間隔適當(dāng)時間再用第二療程，據(jù)稱此療法有一定的療效。

（三)其他　左旋咪唑、硝酸士的寧、一葉秋堿、碳酸鋰、氯化鈷、胸腺素、莨菪類藥物，心得安、銅藍蛋白、胎肝輸注、全胚注射液等尚在試用中。

四、免疫抑制劑

豬－抗胸腺細胞球蛋白（ATG)，15mg/kg/d，加地塞米松5mg，靜脈緩滴，或同時強的松每日1mg/kg，內(nèi)服，共www.med126.com5天，骨髓部分或完全恢復(fù)可達40－60％。ATG的副反應(yīng)有血清病、紅斑、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、漿膜炎、血小板減少等。10％患者晚期可發(fā)生造血異常、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和白血病等。近年有試用環(huán)孢菌素A(CyclosporineCSA)者，對SAA有一定效果。

五、中醫(yī)治療

中醫(yī)認為本病屬于“內(nèi)傷血虛”或“虛勞亡血”。按中醫(yī)理論，腎主骨，骨生髓，故治療宜從補腎著手，進行辨癥施治。

六、脾切除

一般地說，脾切除后不能改善骨髓的造血功能，但紅細胞破壞過多為貧血重要因素時，脾切除后，貧血�？蓽p輕，輸血次數(shù)減少。要慎重選擇病例，凡屬骨髓增生程度尚好，有溶血成分（輸血間隔突然縮短)，用激素治療暫時有效或經(jīng)長期治療未獲好轉(zhuǎn)者，可選用脾切療法。

七、骨髓移植

骨髓移植用于治療重型再障病人，最好在起病后不久，未經(jīng)輸血（未經(jīng)輸血者骨髓移植存活和可能治愈可達80％，如已接受多次輸血則存活率下降至40－50％)，尚未發(fā)生感染，年齡在30歲以下者，預(yù)處理用環(huán)磷酰胺，不行全身照射，以免間質(zhì)性肺炎和白內(nèi)障。用MTX和Cyclosporine預(yù)防移植抗宿主�。℅VHD)。雙胞胎之間的骨髓移植，第一次不進行預(yù)處理，如第一次失敗后，經(jīng)免疫抑制劑預(yù)處理后，行第二次骨髓移植，可獲得成功。

八、造血生長因子

因為骨髓功能缺陷，循環(huán)中促紅細胞生成素水平極度增高，故重組人促紅細胞生成素對本病治療的價值尚屬可疑。GM－CSF和IL－3對粒系和巨核細胞的祖細胞起作用，其使用也可能有價值,當(dāng)前臨床試用表明對再障的療效，至少是暫時的。

【預(yù)防】

一、防止濫用對造血系統(tǒng)有損害的藥物，特別是氯霉素、保泰松等一類藥物，必須使用時，加強觀察血象，及時采取適當(dāng)措施。

二、長期接觸能引起本病的化學(xué)、物理因素的人員，應(yīng)嚴格執(zhí)行防護措施，嚴格遵守操作規(guī)程，防止有害的化學(xué)和放射性物質(zhì)污染周圍環(huán)境。