風(fēng)濕病學(xué):第二節(jié)　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種較常見的累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，由于細(xì)胞和體液免疫功能障礙，產(chǎn)生多種自身抗體。發(fā)病機(jī)理主要是由于免疫復(fù)合物形成。確切病因不明。病情呈反復(fù)發(fā)作與緩解交替過程。本病以青年女性多見。我國患病率高于西方國家，可能與遺傳因素有關(guān)。

【病因及發(fā)病機(jī)理】

病因尚不清楚，可能與多種因素有關(guān)。

一、遺傳　SLE的發(fā)病有家族傾向，患者近親發(fā)病率高達(dá)5－12％，同卵攣生中發(fā)病（69％)遠(yuǎn)較異卵生為高（3％)，抗核抗體在患者家族中陽性率較正常人高。組織兼容復(fù)合體抗原（HLA)的研究提示，HLA－A1、B8、B15、B19等表型均在SLE患者中增加。

二、感染　應(yīng)用電子顯微鏡觀察到，在狼瘡腎炎的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)有“病毒包涵體”，皮膚、血管內(nèi)皮、淋巴細(xì)胞內(nèi)也能發(fā)現(xiàn)類似的包涵體，某些SLE患者可見麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺病毒、EB病毒的抗體滴度增高。SLE動物膜型NZB／NZWF小鼠組織中可分離出C型病毒，但在人中未能證實(shí)。

三、激素　大部分SLE患者為育齡婦女，男女之比至少為1：7－9。無論男女患者血中雌酮羥基化產(chǎn)物皆增高。

四、環(huán)境　日光和紫外光照射能使SLE全身和皮膚癥狀加重，日光過敏見于20－40％患者。日曬后出現(xiàn)頰、額、頸、胸、手背等處紅斑。

五、藥物　服用某些藥物如普魯卡因酰胺，肼苯噠嗪可引起藥物性狼瘡，其癥狀與自發(fā)SLE相似，但血清補(bǔ)體正常，無抗雙鏈DNA抗體和Sm抗體，極少發(fā)生腎炎和中樞神經(jīng)損害，停藥后癥狀和自身抗體消失。藥物作為半抗原，引起藥物過敏，有加重SLE的可能。

關(guān)于SLE的發(fā)病機(jī)理研究頗多，下列結(jié)果均證實(shí)該病屬體內(nèi)免疫功能障礙的自身免疫性疾病。

一、SLE患者可查到多種自身抗體　如抗核抗體，抗單鏈、雙鏈DNa 抗體，抗組蛋白抗體，抗RNP抗體，抗Sm抗體等。以上均屬抗細(xì)胞核物質(zhì)（抗原)的抗體。其他尚有抗細(xì)胞漿抗原抗體，如抗核糖體抗體，抗血細(xì)胞表面抗原的抗體，如抗淋巴細(xì)胞毒抗體，抗紅細(xì)胞抗體，抗血小板抗體等。

二、SLE主要是一種免疫復(fù)合物病　這是引起組織損傷的主要機(jī)理。在70％患者有或無皮疹的皮膚中能查到免疫復(fù)合物沉積。多臟器的損傷也多是免疫復(fù)合物沉積于血管壁后引起。在胸水、心包積液、滑液、腦脊液和血液中均能查到免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物最主要是由DNA和抗DNA抗體形成。

三、免疫調(diào)節(jié)障礙在SLE中表現(xiàn)突出　大量自身抗體產(chǎn)生和丙種球蛋白升高，說明B細(xì)胞高度增殖活躍。T淋巴細(xì)胞絕對量雖減少，但T輔助細(xì)胞百分比常減少，而T抑制細(xì)胞百分比增加，使T4／T8比例失調(diào)。近年研究發(fā)現(xiàn)，白介素Ⅰ、白介素Ⅱ在SLE中皆減少，α干擾素增多而r干擾素減少或增多。SLE是一種異質(zhì)性疾病，不同患者的免疫異常可能不盡相同。

【臨床表現(xiàn)】

一、全身癥狀　起病可急可緩，多數(shù)早期表現(xiàn)為非特異的全身癥狀，如發(fā)熱，尤以低熱常見，全身不適，乏力，體重減輕等。病情常緩重交替出現(xiàn)。感染、日曬、藥物、精神創(chuàng)傷、手術(shù)等均可誘發(fā)或加重。

二、皮膚和粘膜　皮疹常見，約40％患者有面部典型紅斑稱為蝶形紅斑。急性期有水腫、色鮮紅，略有毛細(xì)血管擴(kuò)張及磷片狀脫屑，嚴(yán)重者出現(xiàn)水皰、潰瘍、皮膚萎縮和色素沉著。手掌大小魚際、指端及指（趾)甲周紅斑，身體皮膚暴露部位有斑丘疹、紫斑等。出現(xiàn)各種皮膚損害者約占總患病數(shù)的80％，毛發(fā)易斷裂，可有斑禿。15－20％患者有雷諾現(xiàn)象�？谇徽衬こ霈F(xiàn)水泡、潰瘍、約占12％。少數(shù)患者病程中發(fā)生帶狀皰疹。

三、關(guān)節(jié)、肌肉　約90％以上患者有關(guān)節(jié)腫痛，且往往是就診的首發(fā)癥狀，最易受累的是手近端指間關(guān)節(jié)，膝、足、髁、腕關(guān)節(jié)均可累及。關(guān)節(jié)腫痛多呈對稱性。約半數(shù)患者有晨僵。X線檢查常無明顯改變，僅少數(shù)患者有關(guān)節(jié)畸形。肌肉酸痛、無力是常見癥狀。

四、腎臟　約50％患者有腎臟疾病臨床表現(xiàn)，如蛋白尿、血尿、管型尿、白細(xì)胞尿、低比重尿、浮腫、血壓增高、血尿素氮和肌酐增高等，電鏡和免疫熒光檢查幾乎100％有腎臟病理學(xué)異常，依病理特點(diǎn)將狼瘡腎炎分為：局灶增殖型（輕型)（FPLN)，彌漫增殖型（嚴(yán)重型)（DPLN)，膜型（MLN)，系膜型（微小變型)（MesLN)。各型的臨床、轉(zhuǎn)化、惡化、緩解、預(yù)后及死亡率各不相同，詳見于表8－2－1。

表8－2－1　狼瘡性腎炎的病理類型與臨床現(xiàn)象和病程的關(guān)系

五、心臟　約10－50％患者出現(xiàn)心臟病變，可由于疾病本身，也可能由于長期服用糖皮質(zhì)激素治療。心臟病變包括心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜及瓣膜病變等，依個體病變不同，表現(xiàn)有胸悶、胸痛、心悸、心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭、心律失常、心臟雜音等，少數(shù)患者死亡冠狀動脈梗塞。

六、肺　肺和胸膜受累約占50％，其中約10％患狼瘡性肺炎，胸膜炎和胸腔積液較常見，肺實(shí)質(zhì)損害多數(shù)為間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化，引起肺不張和肺功能障礙。狼瘡性肺炎的特征是肺部有斑狀浸潤，可由一側(cè)轉(zhuǎn)到另一側(cè)，激素治療能使影消除。在狼瘡性肺損害基礎(chǔ)上，常繼發(fā)細(xì)菌感染。

七、神經(jīng)系統(tǒng)　神經(jīng)系統(tǒng)損害約占20％，一旦出現(xiàn)，多提示病情危重，大腦損害可出現(xiàn)精神障礙，如興奮、行為異常、抑郁、幻覺、強(qiáng)迫觀念、精神錯亂等。癲癇樣發(fā)作。偏癱及蜘蛛膜下腔出血等較多見，約占神經(jīng)系統(tǒng)損害的70％，提示病情重，預(yù)后不良，脊髓損害發(fā)生率約3－4％，臨床表現(xiàn)為截癱、大小便失禁或感覺運(yùn)動障礙，一旦出現(xiàn)脊髓損害癥狀，很少恢復(fù)。顱神經(jīng)及周圍神經(jīng)損害約占15％，表現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端感覺或運(yùn)動障礙。SLE伴神經(jīng)精神病變者中，約30％有腦脊液異常，表現(xiàn)有蛋白或／和細(xì)胞數(shù)增加。

八、血液系統(tǒng)　幾乎全部患者在某一階段發(fā)生一項(xiàng)或幾項(xiàng)血液系統(tǒng)異常，依次有貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、血中抗凝物質(zhì)引起出血現(xiàn)象等，貧血的發(fā)生率約80％，正細(xì)胞正色素或輕度低色素性。貧血的原因是復(fù)合性的，包括腎臟疾病、感染、藥物、紅細(xì)胞生成減慢。骨髓鐵利用障礙、溶血等。溶血常屬自身免疫性溶血，部分患者Coonb/s試驗(yàn)直接陽性。缺鐵性低色貧血多與服阿期匹林或可的松引起隱匿性消化道出血有關(guān)。白細(xì)胞減少不僅常見，且是病情活動的證據(jù)之一。約60％患者開始時白細(xì)胞持續(xù)低于4.5×109/L,粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對值均減少。粒細(xì)胞減少可能因血中抗粒細(xì)胞抗體和免疫復(fù)合物在粒細(xì)胞表面沉積有關(guān)。血中存在抗淋巴細(xì)胞抗體導(dǎo)致淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞)減少。約50％患者出現(xiàn)血小板減少伴輕重不等的出血傾向，血中有抗血小板抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物固定在血小板表面。繼之破壞它，是血小板減少的原因，10％患者血中有抗凝物質(zhì)，當(dāng)合并血小板減少或低凝血酶原血癥時，可出現(xiàn)出血癥狀。

九、其他　部分患者在病變活動時出現(xiàn)淋巴結(jié)、腮腺腫大。眼部受累較普遍，如結(jié)合膜炎和視網(wǎng)膜病變，少數(shù)視力障礙。病人可有月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)的發(fā)生率詳見下表。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

一、一般檢查　病人常有貧血，白細(xì)胞和血小板減少，或表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。血沉常增快。腎損害者有程度不等的尿檢查異常，如蛋白尿、血尿。血漿蛋白測定可見球蛋白增高，特別在有腎變性腎炎時，白／球蛋白比例倒置，血膽固醇增高，嚴(yán)重腎損害者血中尿素氮和肌酐升高。

二、免疫學(xué)檢查　血中存在多種自身抗體是其特點(diǎn)，抗核抗體（ANA)在病情活動時幾乎100％陽性。陰性時更換檢查方法可能出現(xiàn)陽性，抗核抗體陰性時不能完全排除本病，需結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室檢查資料綜合分析�？闺p鏈DNA（ds－DNA)抗體對診斷的特異性較高，但陽性率較低，為40－75％，與疾病活動和腎臟損害密切相關(guān)，抗體效價隨病情緩解而下降，抗Sm抗體約在30％SLE中呈陽性反,因其特異性高，又稱為本病的特異性抗體。對于不典型、輕型或早期病例，按SLE標(biāo)準(zhǔn)不足確診者，若抗Sm抗體陽性，結(jié)合其他表現(xiàn)可確診。

表8－2－2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)的發(fā)生率Parker,1980

狼瘡細(xì)胞為患者血中白細(xì)胞破壞后釋放出核物質(zhì)，與抗核抗體結(jié)合后在補(bǔ)體參予下，形成大塊包涵體，為中性粒細(xì)胞吞噬而形成的細(xì)胞。其陽性率為60％左右�；顒有圆±�血清補(bǔ)體C4、C3、CH50有明顯下降，當(dāng)合并狼瘡腎炎的尤甚。血中循環(huán)免疫復(fù)合物可升高。

除上述自身抗體外，SLE患者血中還可檢到多種其他自身抗體。

三、免疫病理學(xué)檢查　腎穿刺之活體組織切片免疫熒光研究提示，免疫球蛋白主要是lgG、lgM伴補(bǔ)體沉積于SLE腎炎的腎中。沉積有三種類型即系膜、內(nèi)皮下、上皮下。沉積沿腎小球基膜呈顆粒狀。系膜型沉積在毛細(xì)血管袢之間呈不規(guī)則狀、均勻鏈狀或顆粒狀。20－50％狼瘡腎炎者在腎小管基膜和間質(zhì)中有免疫復(fù)合體（IC)，并伴顯著間質(zhì)纖維化和單核細(xì)胞浸潤腎小管損傷。臨床表現(xiàn)和尿液異常及腎活檢異常之間不完全一致。皮膚狼瘡帶試驗(yàn)即應(yīng)用免疫熒光法在患者皮膚的真皮和表皮結(jié)合部位，見到免疫球蛋白和lgG、lgM和補(bǔ)體沉zxtf.net.cn/job/積，呈粒狀、球狀或線狀排列成黃綠色熒光帶。正常皮膚暴露部，陽性率為50－70％，皮膚病損部可達(dá)90％以上，在非暴光部位出現(xiàn)陽性狼瘡帶試驗(yàn)者多系病情嚴(yán)重，或伴有腎炎、低補(bǔ)體血癥及高DNA抗體水平者。

四、其他檢查　約20－50％SLE患者類風(fēng)濕因子陽性。15％患者梅毒血清反應(yīng)呈假陽性。病情活動期C反應(yīng)蛋白增加。31％患者血清中可測出冷球蛋白，冷球蛋白多是混合性，代表血中的免疫復(fù)合物，含lgG和補(bǔ)體C1、C3及l(fā)gM和／或lgA。（實(shí)驗(yàn)室檢查見表8－2－3)。

表8－2－3 SLE的實(shí)驗(yàn)室異常

【診斷】

國際上應(yīng)用較多的是美國風(fēng)濕學(xué)會1982年提出的分類標(biāo)準(zhǔn)（表8－2－4)，國內(nèi)多中心試用此標(biāo)準(zhǔn)，特異性為96.4％，敏感性為93.1%。我國于1982年由中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)專題學(xué)術(shù)會議在北京制定SLE診斷（草案)標(biāo)準(zhǔn)（表8－2－5)，二個標(biāo)準(zhǔn)分列于下。

表8－2－4 SLE修定診斷標(biāo)準(zhǔn)（1982年美國風(fēng)濕病協(xié)會)

表8－2－5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷（參考)標(biāo)準(zhǔn)

【治療】

治療主要著重于緩解癥狀和阻抑病理過程，由于病情個體差異大，應(yīng)根據(jù)每個病人情況而異。

一、一般治療　急性活動期應(yīng)臥床休息。慢性期或病情已穩(wěn)定者可適當(dāng)參加工作，精神和心理治療很重要。病人應(yīng)定期隨訪，避免誘發(fā)因素和刺激，避免皮膚直接暴露于陽光。生育期婦女應(yīng)嚴(yán)格避孕。

二、藥物治療

（一)非甾體類抗炎藥　這些藥能抑制前腺素合成，可做為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛的對癥治療。如消炎痛對SLE的發(fā)熱、胸膜、心包病變有良好效果。由于這類藥物影響腎血流量，合并腎炎時慎用。

（二)抗瘧藥　氯喹口服后主要聚集于皮膚，能抑制DNA與抗DNA抗體的結(jié)合，對皮疹，光敏感和關(guān)節(jié)癥狀有一定療效，磷酸氯喹250-500mg/d，長期服用因在體內(nèi)積蓄，可引起視網(wǎng)膜退行性變。早期停藥可復(fù)發(fā)，應(yīng)定期檢查眼底。

（三)糖皮質(zhì)激素　是目前治療本病的主要藥物，適用于急性或暴發(fā)性病例，或者主要臟器如心、腦、肺、腎、漿膜受累時，發(fā)生自身免疫性溶血或血小板減少作出血傾向時，也應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

用法有兩種，一是小劑量，如0.5mg/kg/d，甚至再取其半量即可使病情緩解。二是大劑量，開始時即用10－15mg/d維持。減量中出現(xiàn)病情反跳，則應(yīng)用減量前的劑量再加5mg予以維持。大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療可應(yīng)用于暴發(fā)性或頑固性狼瘡腎炎和有中樞神系統(tǒng)病變時，1000mg/d靜脈滴注，3日后減半，而后再用強(qiáng)的松維持。其些病例可取得良好療效，其副作用如高血壓，易感染等應(yīng)予以重視。

（四)免疫抑制劑　主要先用于激素減量后病情復(fù)發(fā)或激素有效但需用量過大出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，以及狼瘡腎炎，狼瘡腦病等癥難以單用激素控制的病例。如環(huán)磷酰胺.15-2.5mg/kg/d，靜脈注射或口服，或200mg隔日使用。毒副作用主要是骨髓抑制、性腺萎縮、致畸形、出血性膀胱炎、脫發(fā)等。應(yīng)當(dāng)注意的是，細(xì)胞毒藥物并不能代替激素。

（五)其他藥物　如左旋咪唑，可增強(qiáng)低于正常的免疫反應(yīng)，可能對SLE患者合并感染有幫助。用法是50mg/d，連用三天，休息11天。副作用是胃納減退，白細(xì)胞減少。

抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG)是近年大量用于治療重癥再障的免疫抑制劑，具有較高活力的T淋巴細(xì)胞毒性和抑制T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的功能，一些醫(yī)院用于治療活動性SLE，取得滿意療效。用法是20-30mg/kg/d，稀釋于250－500ml生理鹽水，緩慢靜脈滴注，連用5－7天，副作用是皮疹、發(fā)熱、全身關(guān)節(jié)酸痛、血小板一過性減少和血清病。若同時加用激素可使之減輕。

（六)血漿交換療法　通過去除病人血漿，達(dá)到去除血漿中所含免疫復(fù)合物、自身抗體等，后輸入正常血漿。效果顯著，但難持久，且價格昂貴，適用于急重型病例。

【預(yù)后】

預(yù)后與個體的臨床經(jīng)過有關(guān)，急性型起病急重，多種臟器受累，發(fā)展迅速，預(yù)后差。亞急性型起病緩慢，雖也有多種臟器受損，但病程反復(fù)迂延，時輕時重，慢性型起病隱襲。病變多只局限于皮膚，內(nèi)臟累及小，進(jìn)程緩慢，預(yù)后良好。60年代病死率約30％，70年代病死率雖無明顯下降，但5年生存率已有近上升，80年代由于早期病例及時診斷和治療方法的改進(jìn)，病死率已下降到20％以下。死亡病例中，與SLE本身有關(guān)的約50％，尤以各種繼發(fā)性感染如肺炎和敗血癥為多，皮質(zhì)激素治療引起的上消化道出血和胃腸道穿孔也是死亡原因之一。