急診醫(yī)學(xué):第41章　急性出血性疾病

出血性疾病是指由于止血功能失常而又不能以局部因素來(lái)解釋的異常出血。表現(xiàn)為自發(fā)性出血，創(chuàng)傷后持續(xù)出血，出血程度和創(chuàng)傷不平行。由于止血是一個(gè)復(fù)雜的概念，急診出血的患者更易造成診斷上的疏忽或延誤，因此正確的診斷和處理出血患者必需基于對(duì)凝血機(jī)制的理解。

一、止血生理

組織受損后的快速止血，是一種極為重要的防御機(jī)制。在分析病因時(shí)往往把血小板或凝血缺陷分開(kāi)考慮，實(shí)際上在維持止血功能方面，兩者是密切相關(guān)的。

（一)血小板在止血中的作用 血小板在小血管破損的止血中起著重要作用。在血管受損部位，血小板首先發(fā)生粘附。粘附的血小板釋放出ADP。ADP和暴露的內(nèi)皮下膠原共同促使血小板發(fā)生聚集反應(yīng)，形成血小板聚合物。血小板聚合物加入被粘附的血小板形成初期止血栓，起著初期的防衛(wèi)作用。聚集的血小板釋放出血清素可誘發(fā)受損血管的收縮，使受損部位血流減慢而有助于止血。

初期止血栓形成的同時(shí)，暴露的內(nèi)皮下組織激活凝血系，形成纖維蛋白絲，纖維蛋白絲網(wǎng)絡(luò)血小板血栓，加固止血栓，并有助于止血栓更牢固地粘在血管壁上。然后，血塊開(kāi)始收縮，形成持久的止血栓。

（二)凝血過(guò)程　凝血過(guò)程是一系列凝血因子相繼激活的過(guò)程，是一種酶的連鎖反應(yīng)�？梢詣澐殖扇齻�(gè)階段（圖41-1)。

圖41-1 凝血過(guò)程

1．凝血活酶的生成（thromboplastinformation) 可用活化的因子X(jué)（X_a)來(lái)簡(jiǎn)單地代表凝血活酶。它的作用是使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶。有兩種產(chǎn)生X_a的機(jī)制。①內(nèi)源性凝血過(guò)程，涉及4組凝血因子在鈣存在的條件下被激活：接觸激活的凝血因子：因子Ⅺ、Ⅻ與潮濕的表面相接觸；抗血友病因子：因子Ⅷ、Ⅸ；血小板3因子（PF₃)；凝血酶原復(fù)合物，因子Ⅴ和Ⅹ。②外源性凝血過(guò)程，涉及3組凝血因子的相互作用：組織凝血活酶（因子Ⅲ)；因子Ⅶ；凝血酶原復(fù)合物：因子Ⅴ和Ⅹ。

2．凝血酶（thrombin)的生成　凝血活酶在鈣的作用下，水解凝血酶原，使之轉(zhuǎn)化成凝血酶。

3．纖維蛋白（fibrin)的生成　凝血酶在因子ⅩⅢ作用下，將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成不溶性纖維蛋白。

（三)凝血的抑制因子　凝血過(guò)程在生理情況下受一系列抑制因子的制約，主要是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)和纖維蛋白溶解系。纖溶酶原（又名血漿素原)是一種正常的血漿成分，它在血塊形成過(guò)程中自動(dòng)轉(zhuǎn)化，或者在某些激活劑作用下轉(zhuǎn)化成纖溶酶（血漿素)。纖溶酶是一種蛋白溶解酶，可將纖維蛋白和纖維蛋白原裂解成許多裂解產(chǎn)物（FDP)。機(jī)體纖溶活性過(guò)盛，可導(dǎo)致出血傾向，類似凝血異常。

二、出血患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室判斷

正常情況下，凝血、抗凝血、纖溶系統(tǒng)三者之間存在著一種微妙的平衡，既保證機(jī)體的有效止血，又不發(fā)生過(guò)度的血栓形成（圖41-2)。任何一個(gè)系統(tǒng)發(fā)生異常即可造成出血或血栓形成的病理情況。因此，止血機(jī)制異�？捎卸喾N原因。在呈現(xiàn)出血情況時(shí)首先要判斷是否屬于局部組織損害（如潰瘍病)抑或止血異常。

圖41-2　凝血、抗凝血與纖溶的平衡機(jī)制

（一)臨床判斷　輕度止血異常往往有外傷或局部病變時(shí)才顯露出來(lái)。靜脈穿刺部位的持續(xù)滲血，壓迫部位的廣泛紫癜，引流管的持續(xù)失血，均提示患者的止血功能可能發(fā)生異常。止血異常的常見(jiàn)病因見(jiàn)表41-1，大致可分為先天性或后天獲得性。仔細(xì)地詢問(wèn)病史和體檢將可提供臨床線索。病史和體檢應(yīng)包括下列幾方面。①出血的特點(diǎn)：自發(fā)抑或外傷誘發(fā)，初發(fā)抑或終生性，發(fā)生頻率，嚴(yán)重程度；②出血家族史：有否性聯(lián)遺傳，遺傳方式；③過(guò)去及目前的治療：藥物誘發(fā)，如阿司匹林、雙香豆素類、腫瘤化療，輸血療效等。④同時(shí)存在的全身性疾病：如白血病、尿毒癥、肝病、感染、腫瘤等。

表41-1 止血異常的病因

（二)實(shí)驗(yàn)室篩選 為進(jìn)一步確定止血缺陷的性質(zhì)，還需要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果（表41-2)。

表41-2　實(shí)驗(yàn)室篩選試驗(yàn)的臨床意義

注　plat：血小板數(shù) Fib：纖維蛋白原

BT：出血時(shí)間　 DIC：彌散性血管內(nèi)凝血

PTT：部分凝血活酶時(shí)間　VWD：血管性假血友病

PT：凝血酶原時(shí)間

1．血小板計(jì)數(shù)　大多數(shù)醫(yī)院采用光學(xué)鏡計(jì)數(shù)，正常值為（100～350)×10⁹/L，血小板數(shù)在（70～90)×10⁹/L之間可無(wú)出血癥狀，如果無(wú)血小板計(jì)數(shù)的條件，可用血涂片估計(jì)法，正常時(shí)血小板：紅細(xì)胞為1:20。

2．出血時(shí)間（bleedingtime,BT) 反映血小板形成初期止血栓的能力，取決于血小板的數(shù)量和功能。平板出血時(shí)間能較正確地反映血小板功能狀況。方法：在維持5.33kPa(40mmHg)血壓的狀況下，在前臂皮膚劃一5mm長(zhǎng)、1mm深的破口。每30s間歇以濾紙吸干血滴。在血小板數(shù)高于100×10⁹/L時(shí)，出血時(shí)間超過(guò)8min，認(rèn)為血小板有數(shù)量或質(zhì)的異常。出血時(shí)間不受抗凝藥或凝血因子的影響。

3．凝血酶原時(shí)間（prothrombintime,PT)　血漿中加入過(guò)量的組織凝血活酶（兔腦浸出液)和Ca²⁺，測(cè)得的凝固時(shí)間。反映外凝系的完整性。正常值12～14s，比正常對(duì)照高出3s以上有診斷意義。常用于口服抗凝治療的監(jiān)察。

4．部分凝血活酶時(shí)間（partialthromboplestin time,PTT)　是內(nèi)源性凝血系及共同通路的凝血因子的篩選試驗(yàn)。血漿中加入不完全的組織凝血活酶，如腦磷脂，并加入細(xì)微的帶負(fù)電荷的表面（白陶土)使內(nèi)凝系Ⅻ激活。正常值25～40s。延長(zhǎng)則反映除因子Ⅶ、ⅩⅢ以外的任何一種凝血因子的缺乏。

5．正常血漿的混合　如果延長(zhǎng)的PT、PTT不能被1:1混合的病人血漿和正常血漿所糾正，則說(shuō)明循環(huán)中存在凝血抑制物。延長(zhǎng)的凝血時(shí)間可被完全糾正則說(shuō)明凝血因子缺乏。

6．凝血因子水平測(cè)定　把患者血漿和缺乏某一因子的血漿以一定比例混合測(cè)得的凝固時(shí)間，與同樣稀zxtf.net.cn/shouyi/釋度的正常混合血漿相比較，從正常曲線上測(cè)得患者血漿中某一因子的水平，以正常血漿的%來(lái)表示。正常值約50%～150%。

7．凝血酶凝固時(shí)間（thrombintime,TT)患者血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白的時(shí)間。反映纖維蛋白原的量和質(zhì)，以及凝血第三階段的有關(guān)因素。正常值20s，較正常對(duì)照延長(zhǎng)5s以上有意義。延長(zhǎng)見(jiàn)于類肝素樣抗凝物質(zhì)增加，AT-Ⅲ活性顯著增加，纖維蛋白原質(zhì)和量的異常，DIC和原發(fā)性纖溶。

8．纖維蛋白裂解產(chǎn)物（fibrindegradation products,FDP)　當(dāng)纖溶系過(guò)度激活時(shí)產(chǎn)生FDP。常是DIC和原發(fā)性纖溶的標(biāo)志。正常值低于20mg/L。

9．纖維蛋白原水平（fibrinogenlevel) 有幾種方法測(cè)定，或用凝血酶凝固時(shí)間來(lái)粗略反映。正常值2B～4g/L。

10．纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子ⅩⅢ)定性　缺少癥很少見(jiàn)，分為先天性和獲得性。有自發(fā)性出血傾向，但其他止血機(jī)制試驗(yàn)都正常�；颊叩睦w維蛋白凝塊很不牢固，極易溶解于1%醋酸和30%尿素溶液。

三、幾種典型的出血性疾病

（一)紫癜性疾病

1．過(guò)敏性紫癜　是一種非血小板減少性紫癜。特征為明顯的過(guò)敏表現(xiàn)，包括皮疹和水腫。部分病例是由于對(duì)食物、昆蟲叮咬、細(xì)菌或病毒感染，或某些食物過(guò)敏而引起。當(dāng)關(guān)節(jié)腔或胃腸系有病理?yè)p害、水腫、滲血，患者可有非游走性關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、便血或嘔血。診斷首先須排除血小板性或其他血管性紫癜，并取決于特殊的皮疹，成片出現(xiàn)的新舊不等、大小不等、對(duì)稱分布的斑丘疹。止血功能的篩選試驗(yàn)往往正常。

2．原發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenic purpura,ITP)　由于免疫機(jī)制的參與，血小板破壞增多，表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、紫癜和粘膜出血�；颊哐�小板減少，BT延長(zhǎng)，但PT、PTT、TT都正常。診斷需除外其他血小板抑制性疾病，如藥物誘發(fā)的血小板減少、敗血癥、酒精中毒、維生素B₁₂或葉酸缺乏、骨髓抑制、血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura,TTP)、DIC和脾功能亢進(jìn)。

3．血小板質(zhì)的缺陷 藥物（尤其阿司匹林)和尿毒癥是獲得性血小板功能異常的常見(jiàn)原因。當(dāng)患者出血時(shí)間延長(zhǎng)而血小板數(shù)正常，并有正常的凝血相時(shí)應(yīng)懷疑本病。在急診處理中進(jìn)一步分類并不必要。目前的實(shí)驗(yàn)診斷方法對(duì)進(jìn)一步分類均不敏感。

4．異常蛋白血癥　冷球蛋白、單克隆球蛋白病（見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤或巨球蛋白血癥)，或少數(shù)多克隆球蛋白病的患者，由于異常蛋白干擾血小板功能、血管完整性，或凝血因子而發(fā)生出血疾病。止血功能的檢查都正常。

（二)凝血缺陷性疾病

1．血友病　是性聯(lián)遺傳的內(nèi)凝系凝血因子缺乏癥。往往由于單個(gè)凝血因子Ⅷ（經(jīng)典的血友病，又名血友病A)或因子Ⅸ（血友病B，或名PTC，Christmas癥)的缺乏�；颊邘缀跞�部是男性，兒童期即有過(guò)度出血的表現(xiàn)。輕度缺乏的患者可以無(wú)癥狀，直到成年后在應(yīng)激、外傷或手術(shù)情況下才表現(xiàn)出來(lái)�；颊逷TT延長(zhǎng)，特殊凝血因子水平測(cè)定或糾正試驗(yàn)可以區(qū)別Ⅷ抑或Ⅸ，或是另一些少見(jiàn)的因子Ⅺ或Ⅻ缺乏癥。

2．纖維蛋白溶解　纖溶酶可以消化、干涉各種凝血因子而引起嚴(yán)重的凝血障礙病。原發(fā)性纖溶較少見(jiàn)。纖維蛋白溶解常伴有低纖維蛋白原血癥、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、FDP增多。纖維蛋白溶解本身并不引起血小板數(shù)減少。

3．香豆素或肝素毒性反應(yīng)　口服抗凝劑過(guò)量可引起因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ功能減退�；颊逷T和PTT延長(zhǎng)。肝素也可使PTT延長(zhǎng)，大劑量肝素則PT也延長(zhǎng)。這兩種抗凝劑的過(guò)量都可以引起單個(gè)或多個(gè)部位的出血。

4．循環(huán)抗凝物質(zhì)存在　如果患者的凝血缺陷對(duì)所采用的治療措施無(wú)效，則應(yīng)考慮是否存在某種抑制物，抑制凝血過(guò)程的某一階段。患者凝血的特異試驗(yàn)不能被正常血漿成分所糾正。

（三)復(fù)合性缺陷

1．血管性假血友�。╲onWillebrands disease,VWD)　是一組先天性疾病，少數(shù)患者為獲得性。男女均可發(fā)病。患者血小板功能受損（粘附不良)，同時(shí)有凝血缺陷（因子Ⅷ生成減少)。臨床表現(xiàn)輕重差異很大。某些患者僅有輕度實(shí)驗(yàn)室異常而無(wú)臨床癥狀。診斷依據(jù)BT延長(zhǎng)，因子Ⅷ減少（凝血活性和VWF同時(shí)減少)，以及患者血小板對(duì)瑞斯托霉素?zé)o聚集反應(yīng)。某些患者的異常有很大的波動(dòng)性，需重復(fù)試驗(yàn)才能獲得診斷。對(duì)某些患者，輸血可暫時(shí)地刺激因子Ⅷ生成。

2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC) 是一種在血管內(nèi)發(fā)生的獲得性凝血異常。由于凝血因子耗竭而患者有嚴(yán)重出血傾向。因子Ⅴ、Ⅷ和纖維蛋白原被迅速消耗，不能及時(shí)代償，使血漿水平低下。產(chǎn)生的FDP有抗凝性而加重出血傾向。DIC并不是一種原發(fā)疾病，常伴發(fā)于危重病程中，被某種因素促發(fā)，如感染、休克、嚴(yán)重組織損傷、產(chǎn)科并發(fā)癥等。如果同時(shí)發(fā)生血小板減少、凝血缺陷和纖維蛋白溶解，應(yīng)該疑及本病。由于血管內(nèi)形成的纖維蛋白網(wǎng)絲機(jī)械地?fù)p傷紅細(xì)胞，患者常伴有微血管性溶血性貧血。嚴(yán)重肝病時(shí)對(duì)DIC的診斷較困難，因?yàn)閮烧哂邢嗨频呐R床和實(shí)驗(yàn)室改變。肝病患者如果發(fā)生迅速進(jìn)展的血小板減少，因子Ⅴ、Ⅷ受抑制和凝血障礙（因子Ⅷ不在肝臟產(chǎn)生)即應(yīng)懷疑DIC（詳見(jiàn)第42章)。

四．急診處理

大多數(shù)止血措施都有些副作用，治療取決于是否存在危及性命的出血，或嚴(yán)重的外傷。一旦確定需要糾正性治療，實(shí)驗(yàn)室篩選試驗(yàn)將提示應(yīng)選用的最合適的血液成分或藥物。新鮮全血應(yīng)用最廣，但對(duì)止血并不是萬(wàn)能的，因?yàn)橹挥谐�耐受的過(guò)量輸注，才能糾正血小板或凝血缺陷。

（一)一般處理　器質(zhì)性病亦所致的出血和出血性疾病患者同樣需要注意在可進(jìn)入的出血局部加壓，和注意補(bǔ)充血容量。電灼、縫合或其他可引起損傷的措施都應(yīng)該推遲到止血缺陷被糾正后。應(yīng)該避免肌肉或皮下注射。靜脈穿刺和注射部位應(yīng)注意延長(zhǎng)壓迫時(shí)間。出血患者應(yīng)避免使用阿司匹林類影響血小板功能的藥物。

（二)血小板減少的治療　25ml濃縮血小板約含有70%200ml新鮮血內(nèi)的血小板。理論上，成人輸注1u血小板可升高血小板5×10⁹/L，輸注總單位數(shù)理論上應(yīng)使血小板升到（40～60)×10⁹/L。急診手術(shù)時(shí)劑量加倍。一般說(shuō)來(lái)，血小板產(chǎn)生障礙所致的減少癥，經(jīng)上述輸注可達(dá)到預(yù)期的水平，而免疫性血小板減少（如ITP)，輸后血小板數(shù)常不能升高。但認(rèn)為仍然值得一試。因?yàn)檩斎氲哪承┭�小板可能�?huì)逃脫被破壞，或是在破壞前已起止血功能。

無(wú)條件輸注血小板或輸注無(wú)效者，給以大劑量（1mg/kg·d)強(qiáng)的松，在7～10天內(nèi)可有效地升高血小板數(shù)。但大多數(shù)患者在激素減量后血小板數(shù)不能維持，應(yīng)考慮脾切除術(shù)。發(fā)生急診威脅生命的出血時(shí)，需考慮急診脾切除。術(shù)后24h即可見(jiàn)血小板值上升。

輸注血小板應(yīng)該謹(jǐn)慎，因?yàn)檠�小板帶HLA抗原，即使ABO和Rh配合，重復(fù)輸注可產(chǎn)生抗體，使以后的輸注無(wú)效。無(wú)癥狀患者的預(yù)防性輸注血小板，應(yīng)該掌握在血小板數(shù)低于10×10⁹/L或僅是暫時(shí)抑制生成的情況下。

（三)血小板質(zhì)缺陷的治療　臨床可有嚴(yán)重出血，阿司匹林可引起血小板功能缺陷。治療主要是替代性，可輸注血小板濃縮物（成人6～8u)。尿毒癥的血小板功能不良繼發(fā)于環(huán)境因素，可采用透析法來(lái)暫時(shí)解除。有人認(rèn)為可輸注冷沉淀物。

（四)內(nèi)凝系缺陷的治療　因子Ⅷ缺乏者（血友病A)的替代性治療，最方便的是輸注冷沉淀物。1凝血單位相當(dāng)于1ml正常新鮮血漿所含的因子Ⅷ或Ⅸ活性。由于制備過(guò)程中的損失，1袋冷沉淀物（來(lái)自200ml血漿)約含80u。因子Ⅷ缺乏，首劑為2袋/12kg體重，繼之半量，每12h一次維持。

凝血酶原復(fù)合物含因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，可用于因子Ⅸ缺乏癥的治療（表41-3)。但有攜帶肝炎病毒的危險(xiǎn)，因此更常使用的是新鮮冷凍血漿。

當(dāng)內(nèi)凝系缺陷性質(zhì)未定時(shí)，應(yīng)輸注新鮮血漿或鮮冷凍血漿。首劑相當(dāng)于所需補(bǔ)給量的20%，必須注意超負(fù)荷問(wèn)題。

表41-3 替代性治療

關(guān)節(jié)出血的患者，為減輕持久的膝關(guān)節(jié)損傷，可在糾正治療后行關(guān)節(jié)抽吸。

（五)肝素過(guò)量的治療　臨床很少測(cè)定肝素血濃度，肝素過(guò)量而致出血的患者可用50%的魚精蛋白注射劑對(duì)抗。1mg魚精蛋白可中和100u肝素，稀釋后靜脈緩慢推注，靜脈注射時(shí)間需超過(guò)10min。

（六)外凝系缺陷的治療 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，大都是由于服用香豆素類抗凝藥物、維生素K缺乏或肝病。香豆素類衍生物如華法令和Dishydroxycoumarin（Dicumarol)拮抗維生素K₁的作用，使肝合成有生理功能的凝血因子受抑制。服用后凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的抑制速度分別為5、25、40、72h。在中止抗凝治療后這4種凝血因子以同樣順序恢復(fù)。

口服抗凝劑的毒性反應(yīng)或過(guò)量，如無(wú)臨床出血癥狀，只需停藥幾天，因一旦采用維生素K₁糾正治療將會(huì)使以后的口服抗凝治療產(chǎn)生耐藥。如患者有出血傾向，維生素K₁10～25mg肌注，足以在12～24h內(nèi)迅速糾正低凝血酶原狀況。如出血嚴(yán)重，則采用維生素K₁20～50mg靜注。在急診情況下，可輸注新鮮冷凍血漿或凝血酶原復(fù)合物以補(bǔ)給凝血因子。

（七)DIC的治療　請(qǐng)參看第42章。

（八)纖維蛋白溶解的治療　6-氨基已酸（epsilonaminocaproic acid，EACA)類藥物可抑制纖溶活性。臨床常見(jiàn)的纖溶活性增加一般繼發(fā)于DIC，并隨DIC被控制而平息，常不需抗纖溶治療。如果抗纖溶治療有指征，則必須同時(shí)使用肝素來(lái)減少血栓形成的危險(xiǎn)性。并且可考慮補(bǔ)充纖維蛋白原，方法同DIC。

原發(fā)性纖溶遠(yuǎn)較DIC為少見(jiàn)。只有在前列腺癌、前列腺手術(shù)、嚴(yán)重肝病、胸科手術(shù)中可能會(huì)發(fā)生。治療可用EACA，首劑4g溶于100ml等滲氯化鈉溶液，5%葡萄糖液，或林格溶液內(nèi)靜脈滴注15～30min，繼之以1g/h速度靜脈輸注8h或直到出血癥狀得到控制。口服每次2g，每日3～4次，持續(xù)7～10天。

止血環(huán)酸（Tranexamic acid)抗纖溶活力比EACA強(qiáng)10倍。用法為每次250～500mg，每日1～2次，靜脈推注或滴注。每日總量可達(dá)2g。

（九)血管性假血友病的治療　可輸注冷沉淀物，治療相似于因子Ⅷ缺乏。

（十)凝血篩選試驗(yàn)正常者出血的治療　壞血病對(duì)維生素C反應(yīng)迅速。血管性紫癜對(duì)強(qiáng)的松1～2mg（kg·d)有效。異常蛋白血癥的出血，無(wú)特殊急診處理，注意補(bǔ)充血容量和血漿置換。