氨氯地平

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氨氯地平

藥物類別：

抗高血壓用藥

所屬類別：

鈣拮抗藥

藥物名稱：

氨氯地平

英文名稱：

Amlodipine

藥物別名：

序號	中文別名	英文別名
1	阿洛地平，阿姆樂地平，安洛地平，二氫吡啶，苯甲酸氨氯地平，阿莫洛地平	Amlodipinum，Istin，Uk-48340-11，Norvase

制劑/規(guī)格：

序號	制劑	規(guī)格
1	馬來酸氨氯地平片	5mg
2	馬來酸氨氯地平膠囊	5mg
3	甲磺酸氨氯地平片	5mg
4	苯磺酸氨氯地平膠囊	5mg
5	苯磺酸氨氯地平片	2.5mg；5mg；10mg

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號

成份

化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥理作用：

藥理作用
苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過特異性離子通道進(jìn)入細(xì)胞。本品選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。本品是外周動脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，體外實(shí)驗(yàn)可觀察到負(fù)性肌力作用，但在整體動物實(shí)驗(yàn)中未見。本品不影響血漿鈣濃度。15項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)證實(shí)了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次，可以24小時降低臥位和立位血壓，長期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著改變。降壓效果平穩(wěn)。降壓效果和劑量相關(guān)，降壓幅度與治療前血壓相關(guān)，中度高血壓者(舒張壓105～114mmHg)的療效比輕度高血壓者(舒張壓90～104mmHg)高，血壓正常者服藥后沒有明顯作用。本品降低舒張壓的作用在老年人和年輕人中相似，降低收縮壓的作用對老年人更強(qiáng)。
本品緩解心絞痛的準(zhǔn)確機(jī)制尚不明確，但可能在運(yùn)動時，本品通過降低外周阻力(后負(fù)荷)減少心臟做功和心率血壓乘積，減少心肌氧需，治療勞力型心絞痛；通過抑制鈣離子、腎上腺素、5-羥色胺和血栓素A₂引起的冠狀動脈和小動脈收縮，恢復(fù)缺血區(qū)血供治療自發(fā)性心絞痛。8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中5項(xiàng)顯示，本品顯著延長運(yùn)動誘發(fā)勞力型心絞痛的時間；部分研究顯示本品延長ST段下降1mm的時間，并減少心絞痛發(fā)作頻率。該作用具有持續(xù)性，并且不顯著影響血壓和心率。在一項(xiàng)50例自發(fā)性心絞痛患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)顯示，本品每周可以減少4次心絞痛發(fā)作(安慰劑每周減少1次)。
心功能正常的患者服用本品后測定靜息和運(yùn)動狀態(tài)下血流動力學(xué)，心臟射血分?jǐn)?shù)有所增加，但對dP/dt或左室舒張末壓/容積無顯著影響。治療劑量下，本品單獨(dú)使用或與β-阻滯劑合用，均不引起負(fù)性肌力作用。一項(xiàng)安慰劑對照研究中，697例心功能Ⅱ/Ⅲ級(NYHA)的心衰患者用藥8～12周后，運(yùn)動耐量檢查、NYHA分級、癥狀和左室射血分?jǐn)?shù)均未顯示心衰有加重的跡象。(另一項(xiàng)安慰劑對照的長期生存試驗(yàn)，1153名心功能Ⅲ/Ⅳ級心衰病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用本品或安慰劑，結(jié)果顯示各種原因的死亡率和心源性發(fā)病率，氨氯地平組為39%，安慰劑組為42%。)
本品不影響竇房結(jié)功能和房室傳導(dǎo)。高血壓或心絞痛患者合用本品和b-阻滯劑，未發(fā)現(xiàn)心電圖異常。本品不改變心絞痛患者的心電圖，不加重房室傳導(dǎo)阻滯。腎功能正常的高血壓患者用藥后，腎血管阻力降低、腎小球?yàn)V過率和腎血流增加，但濾過分?jǐn)?shù)或尿蛋白不變。
毒理作用致癌、致突變和致畸。以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的劑量，大鼠和小鼠連續(xù)喂食氨氯地平兩年，未證實(shí)有致癌性。最高劑量已達(dá)到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未達(dá)到(以臨床最大推薦劑量10mg為基礎(chǔ)計(jì)算mg/m²)�；蚝腿旧w水平均未揭示有藥物相關(guān)的致突變性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天開始給予氨氯地平，每日10mg/kg(8倍于人類最大推薦劑量)，不影響生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期給予氨氯地平10mg/kg(8倍和23倍于人類最大推薦劑量)，未發(fā)現(xiàn)有致畸性和其他胚胎毒性。但是大鼠交配前14天開始，直至整個交配期和妊娠期給予10mg/kg的氨氯地平，導(dǎo)致幼仔的體型明顯減小(約50%)，宮內(nèi)死亡數(shù)量明顯增加(約5倍)，同時延長妊娠時間和分娩時程。
毒性小鼠和大鼠分別單劑給予氨氯地平高達(dá)40mg/kg和100mg/kg，可以導(dǎo)致死亡。狗單劑服用4mg/kg或更高劑量將導(dǎo)致明顯的外周血管擴(kuò)張和低血壓。

藥動學(xué)：

本品口服后吸收完全但緩慢，6～12小時達(dá)到峰濃度。單次口服5mg，血藥峰值為3.0ng/ml；單次口服10mg，血藥峰值為5.9ng/ml。絕對生物利用度為64%～90%，不受飲食影響。循環(huán)中的藥物約95%以上與血漿蛋白結(jié)合，分布容積為21L/kg。持續(xù)用藥后7～8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
本品以二室模型的方式從血漿中消除，在肝臟廣泛代謝為無藥理活性的代謝產(chǎn)物(90%)。終末半衰期(t_1/2β)健康者約為35小時，高血壓病人延長為50小時，老年人65小時，肝功受損者60小時，腎功能不全者不受影響。本品10%以原型、60%以代謝物的形式從尿中排出，20%～25%從膽汁或糞便排出。本品不被血液透析清除。
腎功能不全對本品的藥代動力學(xué)特點(diǎn)沒有顯著影響。
老年患者和肝功能不全患者對本品的清除率降低，藥時曲線下面積(AUC)約增加40%～60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

適應(yīng)癥：

1．高血壓(單獨(dú)或與其他藥物合并使用)。
2．心絞痛：尤其自發(fā)性心絞痛(單獨(dú)或與其他藥物合并使用)。

用法用量：

通常口服起始劑量為5mg，每日一次，最大不超過10mg，每日一次。瘦小者、體質(zhì)虛弱者、老年患者或肝功能受損者從2.5mg，每日一次開始用藥；合用其他抗高血壓藥者也從此劑量開始用藥。
用藥劑量根據(jù)個體需要進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整期應(yīng)不少于7～14天，以便醫(yī)生充分評估患者對該劑量的反應(yīng)。但在臨床有保障的前提下，可以加快調(diào)整速度。
治療心絞痛的推薦劑量是5～10mg，老年患者或肝功能受損者需減量。

不良反應(yīng)：

本品在10mg/日的劑量范圍內(nèi)有良好的耐受性，大多數(shù)不良反應(yīng)是輕中度的。本品因不良反應(yīng)而停藥的僅為1.5%，與安慰劑沒有明顯差別(約1%)。最常見的不良反應(yīng)是頭痛和水腫。
發(fā)生率>1%的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)如下：水腫、頭暈、潮紅和心悸。
與劑量關(guān)系不明確，但發(fā)生率超過1.0%的不良反應(yīng)如下：頭痛、疲倦、惡心、腹痛和嗜睡。
以上不良反應(yīng)中，水腫、潮紅、心悸和嗜睡在女性中的發(fā)生率超過男性。
以下不良事件發(fā)生率≤1%但>0.1%，與藥物的因果關(guān)系不明確。
一般：過敏反應(yīng)，虛弱，背痛，潮熱，不適，疼痛，僵硬，體重增加；
心血管：心律失常(包括心動過速、心動過緩或房顫)，胸痛，低血壓，外周缺血，昏厥，體位性頭暈，體位性低血壓和脈管炎；
中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：感覺減退，外周神經(jīng)病，感覺異常，震顫，眩暈；
胃腸道：厭食癥，便秘，消化不良，吞咽困難，腹瀉，胃脹氣，胰腺炎，嘔吐，牙齦增生；
骨骼肌系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，肌肉痛性痙攣，肌痛；
精神：性功能障礙，失眠，緊張，抑郁，夢魘，焦慮，人格解體；
皮膚及附屬物：血管性水腫，紅斑，搔癢，皮疹，斑丘疹；
特殊感覺：視覺異常，結(jié)膜炎，復(fù)視，眼痛，耳鳴；
泌尿系統(tǒng)：尿頻，排尿障礙，夜尿；
自主神經(jīng)系統(tǒng)：口干，盜汗；
代謝和營養(yǎng)：高血糖，口渴；
造血系統(tǒng)：白細(xì)胞減少癥，紫癜，血小板減少癥。
以下不良事件的發(fā)生率≤0.1%：心衰，脈搏不規(guī)則，期外收縮，皮膚變色，風(fēng)疹，皮膚干燥，皮膚炎，脫發(fā)，肌肉無力，顫搐，共濟(jì)失調(diào)，張力過高，偏頭痛，皮膚冷濕，淡漠，激動，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困難，多尿，嗅覺倒錯，味覺顛倒，視覺調(diào)節(jié)失常，眼干燥癥。
其他偶發(fā)反應(yīng)如心肌梗死和心絞痛則不能分辨是藥物作用還是疾病狀態(tài)。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目沒有明顯變化，未發(fā)現(xiàn)血鉀、血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、尿酸、血尿素氮或肌酐出現(xiàn)有意義的變化。藥物上市后，用藥人群中偶有男性乳腺發(fā)育的報(bào)道，但與藥物的因果關(guān)系不明；部分病例中黃疸和肝酶升高(常伴有膽汁淤積和肝炎)較嚴(yán)重，需要住院治療。

相互作用：

1．西米替丁、葡萄柚汁、致酸劑：合用時不改變本品的藥代動力學(xué)。
2．阿伐他汀、地高辛、乙醇：本品不影響它們的藥代動力學(xué)。
3．昔多芬：原發(fā)性高血壓患者單劑服用昔多芬(偉哥)對本品的藥代動力學(xué)沒有影響。兩藥合用時獨(dú)立產(chǎn)生降壓效應(yīng)。
4．華法令：本品不改變?nèi)A法令的凝血酶原作用時間。
5．地高辛、苯妥因和華法令：與本品合用對血漿蛋白結(jié)合率沒有影響。
6．麻醉藥：吸入烴類與本品合用可引起低血壓。
7．非甾體類抗炎藥：尤其吲哚美辛可減弱本品的降壓作用。
8．β-阻滯劑：與本品合用耐受性良好，但可引起過度低血壓，罕見加重心力衰竭。
9．雌激素：合用可引起體液潴留而增高血壓。
10．磺吡酮：合用可增加本品的蛋白結(jié)合率，產(chǎn)生血藥濃度變化。
11．鋰：合用可引起神經(jīng)中毒，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、共濟(jì)失調(diào)、震顫和/或麻木，需慎重。
12．?dāng)M交感胺：可減弱本品降壓作用。
13．舌下硝酸甘油和長效硝酸酯制劑：與本品合用可加強(qiáng)抗心絞痛效應(yīng)。雖未報(bào)告有反跳作用，但停藥時應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下逐漸減量。
14．噻嗪類利尿藥、ACEI、地高辛、華法林、抗生素和口服降糖藥：可與本品安全合用。

注意事項(xiàng)：

1．心絞痛和/或心肌梗死。罕見。有嚴(yán)重的阻塞性冠狀動脈疾病的患者，在開始應(yīng)用鈣通道拮抗劑治療或加量時，會出現(xiàn)心絞痛發(fā)作頻率、時程和/或嚴(yán)重性上升，或發(fā)展為急性心肌梗死，機(jī)制不明。
2．低血壓。由于本品逐漸產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，口服一般很少出現(xiàn)急性低血壓。但本品與其他外周擴(kuò)血管藥物合用時仍需謹(jǐn)慎，特別是對于有嚴(yán)重主動脈瓣狹窄的病人。
3．心力衰竭患者。鈣通道阻滯劑應(yīng)慎用于心衰患者。
4．肝功能不全患者。嚴(yán)重肝功能不全患者應(yīng)慎用本品。
5．腎功能衰竭患者。腎衰患者的起始劑量可以不變。
6．停用β-阻滯劑。本品對突然停用β-阻滯劑所產(chǎn)生的反跳癥狀沒有保護(hù)作用。因此，停用β-阻滯劑仍需逐漸減量。
7．本品在梗阻性肺病、代償良好的心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病和脂質(zhì)異常疾病的病人中可以安全使用。
8．對二氫吡啶類鈣拮抗劑過敏者禁用。

療效評價：

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