| 再生性修復 再生的種類 細胞周期和不同類型細胞的再生潛能 各種組織的再生過程 瘢痕性修復 肉芽組織 瘢痕組織 | 創(chuàng)傷愈合 創(chuàng)傷愈合的基本過程 創(chuàng)傷愈合的類型 再生修復的分子機制 影響再生修復的因素 骨折愈合 骨折愈合的基本過程 影響骨折愈合的因素 |
當組織細胞出現“耗損”時，機體進行吸收清除，并以實質細胞再生和（或)纖維結締組織增生的方式加以修補恢復的過程，稱為修復（repair)。這一概念包含一個前提和三個要素。前提是必須先有細胞或組織的“耗損”，所謂“耗”指的是組織細胞生理性的老化凋亡等消耗，而“損”指的是病理性損傷。三個要素是：①機體通過免疫、炎癥反應對耗損區(qū)內壞死、碎屑、異物和病原等進行吸收清除；②如果損耗的實質細胞有再生能力和適宜條件，則通過鄰近存留的同種實質細胞再生進行修補恢復，因為此種修復可完全恢復原有細胞、組織的結構和功能，故稱此為再生性修復或完全性修復；③在病理狀態(tài)下，如果實質細胞不能再生或僅有部分能再生，組織缺損則全部或部分由新生的富于小血管的纖維結締組織（肉芽組織)來修補充填缺損，并形成瘢痕，因為它只能恢復組織的完整性，不能完全恢復原有的結構和功能，故稱此為瘢痕性修復或不完全性修復。下面重點敘述實質細胞的再生和纖維結締組織增生的過程和在修復中作用。在此基礎上，還將對臨床上最常見的軟組織創(chuàng)傷（多種組織損傷綜合在一起)愈合和骨折愈合的一般規(guī)律加以闡述，為臨床學習和醫(yī)療實踐奠定理論基礎。
第一節(jié) 再生性修復
再生（regeneration)是指為修復“耗損”的實質細胞而發(fā)生的同種細胞的增生。這一概念包含三個要素：①再生是一種細胞的增生；②這種增生本質上是為了修復耗損，而不是為了吸收壞死物質或消除致炎因子（如局部增生的巨噬細胞等)；③再生的細胞應是與耗損的實質細胞完全相同，再生有生理性與病理性再生之分。再生的影響因素有許多，但最重要的是耗損細胞有無再生能力及再生能力的強弱。有再生能力的組織如何再生修復等是本節(jié)要討論的重點內容。
（一)生理性再生
在生理情況下，有些細胞和組織不斷老化、凋亡，由新生的同種細胞和組織不斷補充，始終保持著原有的結構和功能，維持組織、器官的完整和穩(wěn)定，稱生理性再生。如表皮的復層扁平細胞不斷地角化脫落，通過基底細胞不斷增生、分化，予以補充；月經期子宮內膜脫落后，又有新生的內膜再生；消化道粘膜上皮細胞每1～2天再生更新一次等。
（二)病理性再生
在病理狀態(tài)下，細胞和組織壞死或缺損后，如果損傷程度較輕，損傷的細胞又有較強的再生能力，則可由損傷周圍的同種細胞增生、分化，完全恢復原有的結構與功能，稱為病理性再生。如表皮的Ⅱ度燙傷常出現水泡，基底細胞以上各層細胞壞死，此時基底細胞增生、分化，完全恢復表皮的原有結構與功能；腺上皮損傷后，只要基底膜未被破壞，也可由殘留的細胞增生、分化恢復原有結構與功能；骨組織壞死或骨折以后，在一定條件下也可以完全恢復原有結構與功能等。在病理情況下，不能進行再生修復的組織，可經肉芽組織、瘢痕進行修復。
二、細胞周期和不同類型細胞的再生潛能
細胞周期（cell cycle)由間期（interphase)和分裂期（mitotic phase, M期)構成。間期又可分為G1期（DNA合成前期)、S期（DNA合成期)和G2期（DNA合成后期)。不同種類的細胞，其細胞周期的時程長短不同，在單位時間內可進入細胞周期進行增殖的細胞數也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等動物比高等動物的細胞或組織再生能力強。就個體zxtf.net.cn/shiti/而言，幼稚組織比分化成熟的組織再生能力強；平時易受損傷的組織及生理狀態(tài)下經常更新的組織有較強的再生能力；除了主要由非分裂的永久細胞構成的組織外，多數成熟的組織都含有具有分裂能力的靜止細胞（G0期細胞)，當其受到刺激時，可重新進入細胞周期。按再生能力的強弱，可將人體細胞分為三類：
不穩(wěn)定性細胞（labile cells) 是指一大類再生能力很強的細胞，在細胞動力學方面，這些細胞不斷地隨細胞周期循環(huán)而增生分裂。在生理情況下，這類細胞就像新陳代謝一樣周期性更換。病理性損傷時，常常表現為再生性修復。屬于此類細胞的有表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細胞，男、女性生殖器官管腔的被覆細胞，淋巴、造血細胞及間皮細胞等。
穩(wěn)定性細胞（stable cell) 這類細胞有較強的潛在再生能力。在生理情況下是處在細胞周期的靜止期（G0)，不增殖。但是當受到損傷或刺激時，即進人合成前期（G1)，開始分裂增生，參與再生修復。
屬于此類細胞的有各種腺體及腺樣器官的實質細胞，如消化道、泌尿道和生殖道等粘膜腺體，肝、胰、涎腺、內分泌腺、汗腺、皮脂腺實質細胞及腎小管上皮細胞等。此外還有原始的間葉細胞及其分化出來的各種細胞，如纖維母細胞、內皮細胞、骨母細胞等，雖然軟骨母細胞及平滑肌細胞也屬于穩(wěn)定性細胞，但在一般情況下再生能力很弱，再生性修復的實際意義很小。
永久性細胞（permanent cells) 是指不具有再生能力的細胞，此類細胞出生后即脫離細胞周期，永久停止有絲分裂。屬于此類的有神經細胞（包括中樞的神經元和外周的節(jié)細胞)，另外心肌細胞和骨骼肌細胞再生能力也極弱，沒有再生修復的實際意義，一旦損傷破壞則永久性缺失，代之以瘢痕性修復。
附：成體干細胞是存在于機體組織中的一類原始狀態(tài)細胞，它們具有自我復制和更新、永分化、多向分化的特點，用于維持新陳代謝和創(chuàng)傷修復。目前有研究證明，神經細胞、心肌細胞不能再生的傳統(tǒng)概念正在逐漸改變。正常生理情況下，心肌細胞可以增殖和再生，在病理狀態(tài)下，心肌細胞增殖與再生加速，再生的心肌細胞由干細胞分化而來。神經干細胞存在于中樞神經系統(tǒng)的廣泛區(qū)域，在特定環(huán)境和因子的誘導下能定向分化成不同的神經細胞類型，為腦損傷的修復提供了新的途徑。
組織損傷后，實質細胞再生的程度和過程，既取決于該細胞再生能力的強弱，也依賴于組織結構，特別是基底膜、實質細胞的支架結構的完好程度。
（一)上皮組織的再生
1．被覆上皮的再生 ①體表的復層鱗狀上皮損傷后，由創(chuàng)口邊緣或底層存留的細胞分裂增生，向缺損部伸展，先形成單層上皮覆蓋缺損表面，隨后增生分化為復層鱗狀上皮。②粘膜覆蓋上皮：復層鱗狀上皮和移行上皮的再生與上述體表鱗狀上皮者相同；單層柱狀上皮損傷后，也是由鄰近的基底層細胞增生修補，新生的細胞初為立方形，以后分化為柱狀上皮細胞。
2．腺體上皮的再生 ①一般管狀腺體上皮，如果損傷僅限于上皮細胞，基底膜尚完好，則可由存留的腺上皮細胞分裂增生，沿基底膜排列，完全恢復原有的結構。如構造比較簡單的子宮、胃腸等腺體。如果基底膜等結構已破壞，則難以實現再生性修復，往往發(fā)生瘢痕性修復。腎小管的上皮細胞損傷也與上述腺體上皮相似，保存基底膜者可以實現再生性修復，否則為瘢痕性修復。②復雜的腺器官如肝的再生也有兩種情況：一是肝細胞壞死時，不論范圍大小，只要肝小葉網狀支架完好，壞死周圍區(qū)殘存的肝細胞分裂增生，沿支架延伸，恢復原有結構（圖 2－1)；另一種是肝細胞壞死較廣泛，肝小葉網狀支架塌陷，網狀纖維轉化為膠原纖維（稱網狀纖維膠原化)，或者由于肝細胞反復壞死及炎性刺激，導致肝細胞再生和纖維組織增生同時出現，由于原有支架結構塌陷和（或)增生纖維組織的阻隔，再生的肝細胞呈結構紊亂的結節(jié)狀（結節(jié)狀再生)，不能恢復原有小葉結構和功能（如肝硬化等)，實際上仍是瘢痕性修復。
（二)纖維結締組織的再生
在損傷的刺激下，該處殘存的纖維母細胞開始分裂和增生。纖維母細胞或來自靜止的纖維細胞，或來自未分化的原始間葉細胞。幼稚的纖維母細胞多為小圓形、圓形或橢圓形，進而可形成肥碩的多邊形或星芒狀胞體，兩端常有突起，胞漿略嗜堿（染成淡藍色)；胞核大而圓，淡染有1～2個核仁。電鏡下見胞漿內有豐富的粗面內質網及核蛋白體，表明蛋白合成活躍。當纖維母細胞停止分裂后，開始合成并向細胞外分泌前膠原蛋白，后者在細胞周圍形成膠原纖維。伴隨細胞逐漸成熟，胞漿越來越少，核逐漸變細長，染色逐漸加深，變成長梭形的纖維細胞埋藏在膠原纖維之中。這一過程可發(fā)生在兩種情況下。一種是發(fā)生在真皮、皮下及筋膜等纖維結締組織的損傷時，則應屬于再生性修復，可恢復原有的結構和功能。另一種情況是發(fā)生在上皮、肌肉、軟骨等實質細胞損傷而又不能進行再生時，則由殘存于間質的纖維母細胞或原始間葉細胞增生分化，與毛細血管的增生一起修復缺損，此時不屬于再生范疇，應列為瘢痕性修復（圖3-2)。
（三)血管的再生
1．小血管的再生 在大多數情況下，組織損傷時都伴有小血管的損傷。而小血管能否再生又關系到能否為損傷修復提供營養(yǎng)和氧氣，因而直接影響其它組織細胞的再生。小血管再生主要是以毛細血管再生為起點的。毛細血管主要是以出芽方式再生。首先是殘存的毛細血管內皮細胞腫脹、分裂增生，形成實性內皮細胞條索（芽)向損傷處延伸，在毛細血管內血流的沖擊下，條索逐漸出現管腔，形成再生的毛細血管，進而彼此吻合形成血管網（圖3-3)。增生的內皮細胞逐漸成熟，分泌Ⅳ型膠原和粘連蛋白等形成基底膜，完全恢復毛細血管結構和功能。其中有些毛細血管應功能的需要，可以逐漸改建為小動脈或小靜脈，即在該毛細血管外的纖維母細胞分泌Ⅲ型膠原和基質，其本身轉變?yōu)橹芗毎ㄑ芡饽ぜ毎?，局部多潛能原始間葉細胞可增生分化成平滑肌細胞形成血管平滑肌層，至此初步完成了各級小血管再生。
2．大血管的再生 肉眼可見的較大血管斷裂后，兩斷端常需手術縫合，即使如此，也往往僅有內皮細胞能自兩斷端分裂增生，向斷裂處推進會合，恢復內皮細胞的結構與功能（再生性修復)，肌層因平滑肌細胞再生能力弱，不能再生，只有通過瘢痕性修復以維持其完整性。
（四)神經組織的再生
1．神經細胞的再生 腦和脊髓內的神經元及外周神經節(jié)的節(jié)細胞均為無再生能力的細胞，損傷之后不能再生修復，其所屬的神經纖維亦隨之消失、缺損，只能通過周圍的神經膠質細胞及其纖維填補而形成膠質瘢痕。
2．神經纖維的再生 外周神經斷裂損傷后，在與其相連的神經細胞仍然存活的條件下，可以進行再生性修復，恢復原有的結構和功能。首先，斷裂的神經纖維遠側端全部和近側端的一部分發(fā)生沃勒（Wallerian)變性，包括軸突腫脹斷裂，崩解成球狀小體；髓鞘脫失，崩解成脂質；巨噬細胞增生吞噬清除這些崩解產物。其相應的神經細胞出現尼氏體溶解、游離核蛋白體增多、蛋白合成增強，以利于近端殘存的軸突向遠端增生。增生的軸突在斷裂處分成多條向各方向延伸，同時斷端兩側神經膜細胞反應性增生會合，形成一條細胞索，多條增生的軸突中有一條隨機長人遠端的神經膜細胞索內，并向遠端繼續(xù)延伸，直到末梢，同時神經膜細胞產生髓磷脂形成髓鞘。斷裂處過多增生的軸突退化（圖3-4)。至此完成神經纖維再生修復，恢復原有的結構與功能。但是，神經軸突生長緩慢，每zxtf.net.cn/hushi/天只能生長1～2mm，而且新生軸突很細，需慢慢增粗，故完全恢復功能需數月以上。上述神經纖維再生需要3個基本條件：①相應的神經元仍然存活以便合成軸突增生所需蛋白等物質；②斷裂神經纖維的兩端距離不能過遠（＜2.5cm)；③在斷裂處不能有增生的纖維瘢痕的阻隔。如果距離太遠和（或)有纖維組織增生，或遠端隨截肢被切除，近端新增生的許多軸突長不到遠端的神經膜細胞索內，與增生的纖維組織絞纏在一起，形成瘤樣腫塊，稱創(chuàng)傷性神經瘤（traumatic neuroma)或截肢后神經瘤（amputation tumor)，常常引起頑固性疼痛。
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骨組織再生能力強。在有骨膜存在的條件下，�？稍偕迯�，即由骨膜上的細胞增生形成骨母細胞；可以由原始間葉細胞和纖維母細胞轉變?yōu)楣悄讣毎仁切纬深惞墙M織，以后在類骨基質上有鈣鹽沉著并逐漸形成骨小梁（詳見本章的“骨折愈合”)。
（六)其他組織的再生
1．軟骨組織的再生 主要增生過程是由軟骨膜中的幼稚細胞轉變?yōu)檐浌悄讣毎笳咝纬绍浌腔|，同時軟骨母細胞變?yōu)檐浌羌毎嶋H上軟骨細胞再生能力很弱，損傷后常常由瘢痕性修復來完成。
2．脂肪組織的再生 脂肪組織損傷較小時，周圍的脂肪細胞和（或)原始間葉細胞增生、分化，在胞漿內出現細小脂滴，最后融合成一個大脂滴，占據胞漿位置，形成大脂肪滴，把胞核壓向一側，形成脂肪細胞，恢復原來結構和功能。如果損傷過大，常不能再生，而由纖維瘢痕修復。
3．骨骼肌組織的再生 骨骼肌細胞再生能力極弱，僅在肌膜未被破壞的條件下能再生。而破壞肌膜的損傷全部是瘢痕性修復。
4．平滑肌組織的再生 平滑肌組織再生能力也很弱。除小血管壁平滑肌損傷后可進行再生性修復外，大血管壁及胃腸道等處平滑肌損傷后，往往都是瘢痕性修復。
5．心肌組織的再生 心肌細胞幾乎無再生能力，損傷后都是瘢痕性修復。
6．腱組織的再生 初期都是瘢痕性修復，以后可按功能需要改建，恢復原有結構和功能。
第二節(jié) 瘢痕性修復
瘢痕性修復或稱不完全性修復，是在組織細胞不能進行再生性修復的情況下，由損傷局部的間質新生出的肉芽組織溶解吸收異物并填補缺損，繼之肉芽組織逐漸成熟，轉變?yōu)轳：劢M織，使缺損得到修復。
一、肉芽組織
（一)概念
肉芽組織（granulation tissue)是新生的富含毛細血管的幼稚階段的纖維結締組織。
（二)肉芽組織的成分及形態(tài)特點
肉芽組織是由纖維母細胞、毛細血管及一定數量的炎性細胞等有形成分組成的。其形態(tài)特點如下。
1．肉眼觀察 肉芽組織的表面呈細顆粒狀，鮮紅色，柔軟濕潤，觸之易出血而無痛覺，形似嫩肉故名。
2．鏡下觀察 典型的結構是位于體表和管腔表面損傷處的肉芽組織，其表面常覆蓋一層炎性滲出物及壞死組織。其下方為肉芽組織，主要由毛細血管、纖維母細胞和炎性細胞等組成，基本結構為：①大量新生的毛細血管，平行排列，均與表面相垂直，并在近表面處互相吻合形成弓狀突起，肉眼呈鮮紅色細顆粒狀。②新增生的纖維母細胞散在分布于毛細血管網絡之間，很少有膠原纖維形成。③多少不等的炎性細胞浸潤于肉芽組織之中（圖3-5)。如為感染性損傷，則炎性細胞較多，且以中性粒細胞為主；如為非感染者，炎性細胞少且以單核細胞、淋巴細胞等為主。肉芽組織內常含一定量的水腫液，但不含神經纖維，故無疼痛。發(fā)生在組織、器官內部的瘢痕性修復，往往也是通過上述的肉芽組織增生來吸收和取代壞死、血栓、炎性滲出物等，不同的是肉芽組織位于這些異物的四周向異物中心部增生推進，毛細血管的方向性或是向中心部輻湊或是比較紊亂。
肉芽組織深面往往有一層由纖維細胞、大量膠原纖維和少量小血管構成的成熟的纖維結締組織。
（三)肉芽組織的作用
肉芽組織在組織損傷修復過程中有以下重要作用：①抗感染保護創(chuàng)面；②填補創(chuàng)口及其它組織缺損；③機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物。
機化（organization)是指由新生的肉芽組織吸收并取代各種失活組織或其它異物的過程。最后肉芽組織成熟，轉變?yōu)槔w維瘢痕組織。包裹（encapsulation)是一種不完全的機化。即在失活組織或異物不能完全被機化時，在其周圍增生的肉芽組織成熟為纖維結締組織形成包膜，將其與正常組織隔離開。
（四)肉芽組織的結局或成熟過程
肉芽組織在組織損傷后2～3天內即可開始出現，自下向上（如體表創(chuàng)口)或從周圍向中心（如組織內壞死)生長推進填補創(chuàng)口或機化異物。隨著時間的推移（1～2周)，肉芽組織按其生長的先后順序，逐漸成熟。其主要形態(tài)標志為：水分逐漸吸收；炎性細胞減少并逐漸消失；毛細血管閉塞、數目減少，按正常功能的需要僅有少數毛細血管管壁增厚，轉變成小動脈和小靜脈；纖維母細胞產生越來越多的膠原纖維，同時纖維母細胞數目逐漸減少、胞核變細長而深染，變?yōu)槔w維細胞。時間再長，膠原纖維量更多，而且發(fā)生玻璃樣變，細胞和毛細血管成分更少。至此，肉芽組織成熟為纖維結締組織并轉變?yōu)轳：劢M織。
二、瘢痕組織
（一)概念
瘢痕（scar)組織是肉芽組織成熟轉變而來的老化階段的纖維結締組織。
（二)瘢痕組織的形態(tài)特點
鏡下觀察 瘢痕組織由大量平行或交錯分布的膠原纖維束組成，纖維束往往呈均質性紅染即玻璃樣變，纖維細胞很稀少，核細長而深染，小血管稀少（圖3-6)。
肉眼觀察 局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白色半透明、質硬韌，缺乏彈性。
（三)瘢痕組織的作用和危害
1．瘢痕組織的形成對機體有利的一面：①它能把損傷的創(chuàng)口或其他缺損長期地填補并連接起來，可使組織器官保持完整性；②由于瘢痕組織含大量膠原纖維，雖然沒有正常皮膚的抗拉力強，但比肉芽組織的抗拉力要強得多，因而這種填補及連接也是相當牢固的，可使組織器官保持其堅固性。如果膠原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏彈性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心室壁可形成室壁瘤。
2．瘢痕組織對機體的不利和危害：①瘢痕收縮。特別是發(fā)生于關節(jié)附近和重要器官的瘢痕，常常引起關節(jié)攣縮或活動受限和胃潰瘍瘢痕所引起的幽門梗阻，關于瘢痕收縮的機制可能是由于其中的水分喪失或含有肌纖維母細胞(myofibroblast)所致。②瘢痕性粘連。特別是在各器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生纖維（瘢痕)的粘連，常常不同程度地影響其功能。器官內廣泛損傷導致廣泛纖維化玻璃樣變，可發(fā)生器官硬化。③瘢痕組織增生過度，又稱肥大性瘢痕。如果這種肥大性瘢痕突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地擴延，稱為瘢痕疙瘩（keloid)。臨床上又常稱為“蟹足腫”。發(fā)生機制不清。一般認為與體質有關；也有人認為，可能與瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大細胞分泌生長因子，使肉芽組織增生過度有關。
瘢痕組織內的膠原纖維在膠原酶的作用下，可以逐漸地分解、吸收，從而使瘢痕縮小、軟化。膠原酶主要來自纖維母細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等。因此，在解決瘢痕收縮和器官硬化等的關鍵是要在細胞生長調控和細胞外基質等分子病理水平上，闡明如何調控肉芽組織中膠原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中膠原的分解吸收。(昆明醫(yī)學院 郭萍)
創(chuàng)傷愈合（wound healing)是指機體遭受外力作用，皮膚等組織出現離斷或缺損后的愈復過程，包括了各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復雜組合，表現出各種修復過程的協(xié)同作用。
輕度的創(chuàng)傷僅限于皮膚表皮層，重者則有皮膚和皮下組織斷裂，甚至可有肌肉、肌鍵、神經的斷裂及骨折，并出現傷口。
（一)傷口的早期變化
傷口局部有不同程度的組織壞死和出血，數小時內便出現炎癥反應，故局部紅腫。傷口中的血液和滲出的纖維蛋白原很快凝固形成凝塊，有的凝塊表面干燥形成痂皮，凝塊及痂皮起著保護傷口的作用。
（二)傷口收縮
2～3日后傷口邊緣的全層皮膚及皮下組織向傷口中心移動，于是傷口迅速縮小，直到2周左右停止。傷口收縮的意義在于縮小創(chuàng)面。傷口收縮是傷口邊緣新生的肌纖維母細胞的牽拉作用引起的，而與膠原無關。5-HT、血管緊張素及去甲腎上腺素能促進傷口收縮，腎上腺皮質類固醇及平滑肌拮抗藥則能抑制傷口收縮。抑制膠原形成則對傷口收縮沒有影響，植皮可使傷口收縮停止。
（三)肉芽組織增生和瘢痕形成
大約從第2～3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織，逐漸填平傷口。肉芽組織中沒有神經，故無感覺。第5～6天起纖維母細胞產生膠原纖維，以后逐漸過度為瘢痕組織，大約在傷后一個月瘢痕完全形成�？赡苡捎诰植繌埩Φ淖饔�，瘢痕中的膠原纖維最終與皮膚表面平行。
瘢痕可使創(chuàng)緣比較牢固地結合。傷口局部抗拉力的強度于傷口愈合后不久就開始增加，在第3～5周抗拉力強度增加較快，至3個月左右抗拉力強度達到頂點。但這時也只能達到正常皮膚強度的70％~80％。
（四)表皮及其他組織再生
創(chuàng)傷發(fā)生24小時內，傷口邊緣的表皮基底細胞便可從凝塊下面向傷口中心增生，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，當這些細胞彼此相遇時，則停止前進，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，因為它可提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子，如果肉芽組織發(fā)育不良，長時間不能將傷口填平（如弛緩性肉芽、水腫性肉芽)或形成瘢痕，則上皮再生將延緩。此外，由于異物及感染等刺激而形成過度生長的肉芽組織（exuberant granulation)，高出于皮膚表面，也會阻止表皮再生，因此臨床常需將其切除清創(chuàng)。若傷口過大，則往往需要植皮。
皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺)如遭完全破壞，則由瘢痕修復。肌健斷裂后，初期也是瘢痕修復，但隨著功能鍛煉而不斷改建，膠原纖維可按原來肌健纖維方向排列，達到完全再生。
根據組織損傷程度及有無感染，創(chuàng)傷愈合可分為以下三種類型。
（一)一期愈合
一期愈合（primaryhealing)見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴密的傷口，例如手術切口。這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應輕微，表皮再生在1～2天內便可完成。肉芽組織在第2天就可從傷口邊緣長出并很快將傷口填滿，5～6天膠原纖維形成（此時可以拆線)，約2～3周完全愈合，留下一條線狀瘢痕。一期愈合的時間短，形成瘢痕少，抗拉力強度大（圖3-7A)。
（二)二期愈合
二期愈合（secondary healing)見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對合，或伴有感染的傷口，往往需要清創(chuàng)后才能愈合。二期愈合與一期愈合不同之處有：①由于壞死組織多或感染，局部組織繼續(xù)發(fā)生變性、壞死，炎癥反應明顯。只有等到感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開始。②傷口大，傷口收縮明顯，傷口內肉芽組織形成量多。③愈合的時間較長，形成的瘢痕較大，抗拉力強度較弱(圖3-7B)。
（三)痂下愈合
痂下愈合（healing under scar)是指傷口表面的血液、滲出物及壞死組織干燥后形成硬痂，在其下面進行上述愈合過程。待上皮再生完成后，痂皮即脫落。痂下愈合所需時間較長，這是因為表皮再生之前必須首先將痂皮溶解，然后才能向前生長。痂皮由于干燥不利于細菌生長，故對傷口有一定的保護作用。但如果痂下滲出物較多或已有細菌感染時，痂皮反而影響滲出物的排出，使感染加重，不利于愈合。
受損組織修復的完好程度，不但取決于受損傷組織細胞本身的再生能力，同時也受許多細胞因子及其他因素的調控。
（一)促增生因子（proliferation promotor)
當細胞受到損傷因素的刺激后，可釋放或分泌多種生長因子，刺激同類細胞或同一胚層發(fā)育來的細胞增生與分化，從而促進整個修復過程。
常見的生長因子：
1．血小板源性生長因子（platelet derived growth factor, PDGF)：來源于血小板的α顆粒，有三個異構體：PDGF—AA，PDGF—AB，PDGF—BB。能引起纖維母細胞、平滑肌細胞和單核細胞的增生和游走，并能促進膠質細胞增生。在切口實驗模型中，PDGF—BB可以顯著增加肉芽組織，刺激血管生成和上皮化。
2．纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)： 生物活性十分廣泛，幾乎可刺激所有間葉細胞，主要作用于內皮細胞，特別在新生的毛細血管形成中能使內皮細胞分裂和誘導產生蛋白溶解酶，使基膜溶解，便于內皮細胞穿越生芽。
3．角化細胞生長因子（keratinocyte growth factor, KGF)：KGF是FGF家族一員，其對角化細胞有特異趨化性和促有絲分裂，但對中胚層起源的細胞作用很小。認為KGF還能刺激毛囊、皮脂腺和汗腺，從而修復這些附件成分。
4．表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)：首先從頜下腺分離出的一種6KDα多肽。對上皮細胞、纖維母細胞、膠質細胞及平滑肌細胞都有促進增殖的作用。
5．轉化生長因子(transforming growth factor, TGF)：許多細胞都分泌TGF。TGF—α與EGF在氨基酸序列方面有33%—44%同源，也可與EGF受體結合，故有相同作用。TGF—β由血小板、巨噬細胞、內皮細胞等產生，它對纖維母細胞和平滑肌細胞增生的作用依其濃度而異。低濃度誘導PDGF合成分泌，為間接分裂原；高濃度下，抑制PDGF受體表達，生長受抑制。此外TGF—β還促進纖維母細胞趨化，合成Ⅰ、Ⅲ型膠原和FN，降低蛋白酶的合成和分泌，抑制膠原降解，促進纖維化發(fā)生。
6．血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)：最初從腫瘤組織中分離提純；對腫瘤血管的形成有促進作用，也可促進正常胚胎的發(fā)育，創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時的血管增生。VEGF還可明顯增加血管的通透性，進而促進血漿蛋白在細胞基質中沉積，為纖維母細胞和血管內皮細胞長入提供臨時基質。由于僅內皮細胞存在VEGF受體（Ⅲ型酪氨酸受體flt—1和KDR)，故對其他細胞增生的促進作用都是間接的。
7．胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)：與胰島素有明顯的同源性，有兩種類型，IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I對血管內皮細胞有趨化作用，促進血管的形成。在與IGF結合蛋白—1結合時，能加速傷口愈合。
8．具有生長作用的細胞因子
粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF) GM-CSF刺激并增加循環(huán)中單核細胞和粒細胞的生血祖細胞激發(fā)單核細胞的化學趨性和活性，單核細胞進一步分化為巨噬細胞，后者對組織的修復過程有重要的調節(jié)作用。巨噬細胞活化后產生多種細胞因子，如TNF—α、TGF—β、IGF—1、IL—1、PDGF等。此外，巨噬細胞還產生一些蛋白質，如金屬蛋白酶、蛋白酶抑制劑和激活劑，纖維連結蛋白和糖蛋白等，這些成份影響著細胞外基質的組成。
白細胞介素1(IL－1)和白細胞介素2(IL－2)： IL—1、IL—2分別刺激單核細胞和淋巴細胞，并能刺激纖維母細胞增生及膠原合成。腫瘤壞死因子（TNF)也能刺激纖維母細胞增生及膠原合成，還能刺激血管再生。
生長因子是由細胞分泌的具有生物活性的低分子量的多肽類介質，其生物學功能與細胞間的相互作用有關，也是通過與其相應的受體結合（配體與受體結合)而發(fā)揮作用的。但與內分泌不同，它們是通過自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)只在局部起作用。
（二)抑素與接觸抑制
與生長因子相比，對抑素（chalon)的了解甚少。抑素具有組織特異性，似乎任何組織都可以產生一種抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮細胞能分泌表皮抑素，抑制基底細胞增殖。當已分化的表皮細胞喪失時，抑素分泌終止，基底細胞分裂增生，直到增生分化的細胞達到足夠數量或抑制達到足夠濃度為止。前面提到的TGF—β雖然對某些間葉細胞增殖起促進作用，但對上皮細胞則是一種抑素。此外干擾素—α，前列腺素E2和肝素在組織培養(yǎng)中對成纖維細胞及平滑肌細胞的增生都有抑素樣作用。
皮膚創(chuàng)傷，缺損部周圍上皮細胞移動，分裂增生，將創(chuàng)傷面覆蓋而相互接觸時，或部分切除后的肝臟，當肝細胞增生達到原有大小時，細胞停止生長，不至堆積起來。這種現象稱為接觸抑制（contact inhibition)。細胞縫隙連接（可能還有橋粒)也許參與接觸抑制的調控。腫瘤細胞喪失了接觸抑制特性，因而顯示不斷地異常增生。
（三)細胞外基質在細胞生長過程中的作用
細胞外基質（extracellular matrix, ECM)不僅僅是把細胞連接在一起的連接物和支持物，決定著細胞的形態(tài)，還通過信號傳遞等控制細胞生長、分化，在器官發(fā)生、再生修復方面也有著重要的作用。組成ECM的主要成分有：
1．膠原蛋白：膠原構成細胞外基質的骨架，起著支持的作用。膠原對細胞的生長、分化、細胞粘附及遷移都有明顯的影響。已知膠原蛋白有10余種，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原為間質性或纖維性膠原蛋白，體內含量最為豐富。Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原為非纖維性或無定形膠原蛋白，存在于間質和基底膜內。
2．蛋白多糖：蛋白多糖是構成ECM的主要成份，它能把多種細胞粘連在一起形成組織或器官。它參與體內的凝膠和溶膠體系，對物質交換、滲透壓平衡等起重要作用，因而影響細胞的新陳代謝、生長與分化。最常見的一些蛋白多糖包括硫酸肝素（heparin sulfate)、硫酸軟骨素（chondroitin sulfate)、硫酸皮膚素（dermatan sulfate)和透明質酸素（hyaluronan)。它們在調控結締組織的結構和通透性中具有多重作用，透明質酸素與調節(jié)細胞增殖和遷移的細胞表面受體有關。
3．粘連糖蛋白：包括纖維連接蛋白（fibronectin,，FN)、層粘連蛋白（laminin,，LN)。
（1)FN：廣泛存在于細胞外基質中，其作用是通過與細胞表面Fn受體（整合素)的結合介導細胞與細胞或細胞與基質間的粘附。它在細胞的粘附鋪展，移動以及細胞分化，創(chuàng)傷愈合，癌變與轉移中都具有重要作用。
（2)LN：是基底膜中含量最豐富的大分子糖蛋白，層粘連蛋白一方面可與細胞表面的特異性受體（整合素)結合，另一方面也可與基質成分如Ⅳ型膠原和硫酸肝素結合，還可介導細胞與結締組織基質粘附。
4．細胞粘附分子 ：細胞粘附分子（cell adhesion molecules,CAMS)是多種介導細胞間或者細胞與細胞外基質間相互粘附的分子的總稱。他的種類很多，包括整合蛋白家族（integrin family, IF)，選擇素家族（Selectin family, SF)，免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily IgSF)和鈣粘素（cadherin )等。粘附分子以受體—配體結合的方式使得細胞與細胞、細胞與細胞外間質或者細胞—間質—細胞粘附。對于細胞的識別、活化、信號傳遞、細胞的移動、細胞的增殖與分化等均有重要作用，是創(chuàng)傷愈合、炎癥、凝血和腫瘤等重要的病理過程的分子基礎。
損傷修復過程中，ECM經代謝調整，其成分也會有所改變，如Ⅲ型膠原減少而I型膠原增多，使修復組織能力增強。然而實質臟器慢性炎癥時，該臟器的某些間葉來源細胞（如肝臟的貯脂細胞、肺泡隔間葉細胞)可增生、激活、轉化為纖維母細胞，最終引起ECM過度增多和沉積，器官發(fā)生纖維化、硬化。
細胞生長和分化涉及多種信號之間的整合及相互作用。某些信號來自于多肽生長因子、細胞因子和生長抑制因子。另一些則來自于細胞外基質的組成成分并通過整合素依賴性信號傳遞系統(tǒng)進行傳遞。雖然某一信號傳遞系統(tǒng)可被其特異類型的受體所激活，但還存在信號傳遞系統(tǒng)之間的相互作用，從而使信號整合以調節(jié)細胞增殖及細胞的其它生物學行為。
損傷的程度及組織的再生能力決定修復的方式、愈合的時間及瘢痕的大小。損傷組織的再生與修復是機體在生物進化過程中獲得的，因此機體的全身和局部因素，均可影響組織的再生修復。影響再生修復的因素包括全身因素及局部因素兩方面。
（一)全身因素
1．年齡因素 兒童和青少年的組織再生能力較強，創(chuàng)傷愈合快。老年人則相反，組織再生力差，愈合慢，這與老年人血管硬化、血液供應減少有很大的關系。
2．營養(yǎng)因素 嚴重的蛋白質缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸)缺乏時，組織的再生能力降低，肉芽組織及膠原形成不良，傷口不易愈合。維生素C對愈合非常重要。這是由于α-多肽鏈中的兩個主要氨基酸，脯氨酸及賴氨酸，必須經羥化酶羥化，才能形成前膠原分子，而維生素C具有催化羥化酶的作用，因此維生素C缺乏時前膠原分子難以形成，從而影響了膠原纖維的形成。在微量元素中鋅對創(chuàng)傷愈合有重要作用，鋅缺乏的病人，創(chuàng)傷愈合緩慢。鋅的作用機制不很清楚，可能與鋅是細胞內一些氧化酶的必需成分有關。
3．內分泌因素 機體的內分泌狀態(tài)，對修復反應有著重要影響。例如腎上腺皮質類固醇對修復具有抑制作用，而腎上腺鹽皮質激素和甲狀腺素則對修復有促進作用。
（二)局部因素
1．感染與異物 感染可嚴重影響再生修復方式與時間。傷口感染后，滲出物增多，創(chuàng)口內的壓力增大，常使傷口裂開，或者導致感染擴散加重損傷。因此，對感染的傷口，應及早引流，當感染被控制后，修復才能進行。此外，壞死組織及其他異物，也妨礙愈合并有利于感染。因此，傷口如有感染，或有較多的壞死組織及異物，常常是二期愈合。臨床上對于創(chuàng)面較大、已被細菌污染但尚未發(fā)生明顯感染的傷口，施行清創(chuàng)術以清除壞死組織、異物和細菌，并可在確保沒有感染的前提下，縫合斷裂的組織、修整創(chuàng)緣、縫合傷口以縮小創(chuàng)面。這樣，可以使本來應是二期愈合的傷口，愈合時間縮短，甚至可能達到一期愈合。
2．局部血液循環(huán) 良好的血液循環(huán)一方面保證組織再生所需的氧和營養(yǎng)，另一方面對壞死物質的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血流供應良好時，則傷口愈合好，相反，如下肢血管有動脈粥樣硬化或靜脈曲張等病變時，則該處傷口愈合遲緩。局部應用某些藥物或理療，均有改善局部血液循環(huán)，促進傷口愈合的作用。
3．神經支配 完整的神經支配對損傷的修復有一定的作用，例如麻風引起的潰瘍不易愈合，是因為神經受累的緣故。植物神經的損傷，使局部血液循環(huán)發(fā)生紊亂，對再生的影響更為明顯。
4．電離輻射 能破壞細胞、損傷血管、抑制組織再生。因此也能阻止瘢痕形成。（昆明醫(yī)學院 楊耘)
骨折（fracture)通常可分為外傷性骨折和病理性骨折兩大類。骨的再生能力很強。骨折愈合的好壞，所需的時間與骨折的部位、性質、錯位的程度。年齡以及引起骨折的原因等因素有關。一般而言，經過良好復位后的單純性外傷性骨折，幾個月內，便可完全愈合，恢復正常結構和功能。骨折愈合過程可分為以下幾個階段（圖3-8)。
（一)血腫形成 骨組織和骨髓都有豐富的血管，在骨折的兩端及其周圍伴有大量出血，形成血腫，數小時后血腫發(fā)生凝固。與此同時常出現輕度的炎癥反應。骨折時由于骨折處必然伴有血管的斷裂，因此在骨折的早期，�？梢姷焦撬杞M織的壞死，骨皮質亦可發(fā)生壞死，如果壞死范圍不大，可被破骨細胞吸收，如果較大，可形成游離的死骨片。
（二)纖維性骨痂形成 骨折后的 2～3天，血腫開始機化。肉芽組織中的纖維母細胞主要來自骨內膜及骨外膜細胞（這些纖維母細胞以后逐漸轉變?yōu)檐浌悄讣毎肮悄讣毎?。充填骨折斷端的肉芽組織，繼而發(fā)生纖維化形成纖維性骨痂，或稱暫時性骨痂，肉眼上骨折局部呈梭形腫脹。約1周左右，上述增生的肉芽組織及纖維組織可進一步分化，形成透明軟骨。透明軟骨的形成一般多見于骨外膜的骨痂區(qū)，骨髓內骨痂區(qū)則少見。當骨痂內有過多的軟骨形成時會延緩骨折的愈合時間。
（三)骨性骨痂形成 上述纖維性骨痂逐漸分化出骨母細胞和軟骨母細胞，并形成類骨組織和軟骨組織，以后有鈣鹽沉積，類骨組織轉變?yōu)榫幙椆�，軟骨組織也經軟骨化骨過程演變?yōu)楣墙M織，至此形成骨性骨痂。
（四)骨痂改建或再塑 編織骨由于結構不夠致密，骨小梁排列紊亂，故仍達不到正常功能需要。為了在結構和功能上符合人體生理要求，編織骨進一步改建成為成熟的板層骨，皮質骨和髓腔的正常關系也重新恢復。改建是在破骨細胞的骨質吸收及骨母細胞新骨質形成的協(xié)調作用下完成的。
前述的影響創(chuàng)傷愈合的全身及局部因素也都適用于骨折愈合。此處，著重強調三個影響骨折愈合的特殊因素及對策。
（一)骨折斷端的及時、正確的復位 完全性骨折由于肌肉的收縮，常常發(fā)生錯位或有其他組織、異物的嵌塞，可使愈合延遲或不能愈合。及時、正確的復位是為以后骨折完全愈合創(chuàng)造必要的條件。
（二)骨折斷端及時、牢靠的固定 骨折斷端即使已經復位，由于肌肉活動仍可錯位，因而復位后及時、牢靠的固定（如打石膏、小夾板或髓腔鋼針固定)更顯重要，一般要固定到骨性骨痂形成后。
（三)早日進行全身和局部功能鍛煉，保持局部良好的血液供應 由于骨折后常需復位、固定及臥床．雖然有利于局部愈合，但長期臥床，血運不良，又會延遲愈合，局部長期固定不動也會引起骨及肌肉的失用性萎縮，關節(jié)強直等不利后果。為此，在不影響局部固定情況下，應盡早離床活動，不能離床者則進行局部（肢體等)功能鍛煉，以保持旺盛血運及肌肉、關節(jié)的功能。我們祖國醫(yī)學以小夾板固定加早日功能鍛煉治療骨折，是有獨到之處的。因此，這是針對上述影響骨折愈合的特殊因素予以特殊治療是恰如其分的解決方法。
骨折愈合障礙者，有時新骨形成過多，形成贅生骨痂，愈合后有明顯的骨變形，影響功能的恢復。有時纖維性骨痂不能變成骨性骨痂并出現裂隙，骨折兩端仍能活動，形成假關節(jié)。
易混概念
1．肉芽組織與肉芽腫，前者是指新生的富含毛細血管的幼稚階段的纖維結締組織。后者是指由巨噬細胞及其演化的細胞，呈限局性浸潤和增生所形成的境界清楚的結節(jié)狀炎性病灶。
2．創(chuàng)傷性神經瘤與腫瘤，前者是指神經纖維斷裂損傷后，若斷裂的兩端相隔太遠和（或)有纖維組織增生，或因截肢失去遠端，近端新增生的軸突長不到遠端的神經膜細胞索內，與增生的纖維組織絞纏在一起，形成瘤樣腫塊。后者是指機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致克隆性異常增生而形成的新生物，這種新生物常形成局部腫塊而得名。
Summary
Loss of tissue (erosion, ulcer, cavity, sinus,fistula) engendered by tissue necrosis and injury cause the defect of cells andtissue. consequently, the economy response compensatory repair by congenerousparenchymal regeneration is regenerative repair while repair by granulation iscalled fibrous repair, due to distinctive regenerative capacity, the cells ofthe body have been divided into 3 groups:
Permanentcells, such as nerve cell, myocardial cells and muscle cells cannot divided ina regeneration response to tissue injury.
Stablecells, like hepatic cells, kidney tubular cells have superior regenerativecapability.
Labilecells, like the skin epidermal cells, mucosa epithelioglandular cells, havemassive regenerative potentiality.
Thenewly formed, highly vascularized connective tissue with a component of anacute inflammatory exudation is known as granulation tissue. this type oftissue not only can fill up the defect of tissue and wound caused by injury andother ,but also can organize necrosis tissue,exudation,blood clot,etc.mostgranulation is followed by scarring,Normally,tissue regeneration is accompaniedby granulation,but extensive fibrocyte regeneration possibly lead to tissuefibrosis,eg.hepatocirrhosis,pulmonary fibrosis.
Reconstructive activities are acomplex process consists of tissue regeneration and granulation proliferationand scarring. At the sametime, this process is influenced by differentcircumstance, therefore, there are healing by “first intention”, healing bysecond intention and “healing under scab”. Meanwhile reconstructive activitiesare not only influenced by regenerative capacity but also regulated by cellularfactors (eg.platelet derived growth factor, fiblast growth factor, epidermalgrowth factor, transforming growth factor) and other factors.
復習思考題
1．各種細胞的再生能力是如何進行分類的？各類的再生細胞有哪些？
2．損傷修復過程中肉芽組織的形態(tài)特點、作用及結局如何？
3．某腿部有一膿腫，潰破形成深部潰瘍，另于腹壁因接受外科手術而有一手術切口，經治療后兩處創(chuàng)口均已愈合，請說明這兩種創(chuàng)傷愈合過程及各有何特點？
主要參考文獻
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附：臨床病理討論
CPC病例2
王××，男，12歲，因“車禍左小腿疼痛活動受限2小時“入院�；颊�2小時前被車撞倒在地，當時左小腿彎曲、疼痛，不能活動。入院檢查：體溫37。C，脈搏100次/分，血壓90/60mmHg，左小腿腫脹，短縮，局部有壓痛，可觸及骨擦感，左小腿不能活動。
B超：腹內臟器未見異常。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)均正常。
X線檢查：胸部未見異常。左脛骨中下段1/3斜形完全性骨折，左腓骨上1/3骨折。
臨床處理：行跟骨牽引術并抗感染、防止出血。術后X線報告對位、對線尚可。術后一周再次復查，結果同前。一月后復查，對位、對線良好，見少量骨痂形成。牽引一月后改為石膏固定二月。
討論：1、該骨折愈合屬于哪種類型的修復？
2、骨折愈合的基本過程如何？
3、哪些因素可影響骨折的愈合？
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