人體染色體畸變

　　一、染色體的數(shù)目畸變

　　正常人的體細(xì)胞具有46條染色體（2n)，配子細(xì)胞（精子和卵)具有23條染色（n),前者稱為二倍體，后者稱為單位體。染色偏離正常數(shù)目稱為染色體數(shù)目異常或數(shù)目畸變。

　　1．多倍體和多倍性 體細(xì)胞染色體倍數(shù)超過(guò)2倍，即是3n=69,4n=92等時(shí)，這些細(xì)胞稱為多倍體細(xì)胞，而這種狀態(tài)稱為多倍性（polyploidy)。在人類，全身三倍性是致死的，因而極為罕見(jiàn)，但三倍性在流產(chǎn)胎兒中較常見(jiàn)，是流產(chǎn)的重要原因之一。全身三倍性可能是由于參加受精卵細(xì)胞為二倍體而非單倍體，或由于雙精子受精所致。

　　全身四倍性更多罕。但四倍體和其它高倍細(xì)胞在一些組織發(fā)肝、子宮內(nèi)膜、骨髓細(xì)胞、瘤組織和培養(yǎng)細(xì)胞中并不罕見(jiàn)。其產(chǎn)生的原因是，如果細(xì)胞在分裂之前再?gòu)?fù)制一次，或由于紡錘體的缺陷或缺如，細(xì)胞未能分裂，都會(huì)使染色體數(shù)目倍增。

　　2．異倍性或非整倍性（aneupoloidy)細(xì)胞的染色體數(shù)不是23的整倍時(shí)，稱為異倍體細(xì)胞，如細(xì)胞具有44，45，48，67，90條染色體時(shí)都是異倍體細(xì)胞，44和45略少于46，故可稱為亞二倍體；47，48略多于46，稱為超二倍體。同理，67可稱為亞三倍體等。異倍體細(xì)胞在腫瘤組織十分常見(jiàn)。發(fā)生的原因是染色的丟失，某些染色體的核內(nèi)復(fù)制（endoredplication)或染色體的不分離。

　　3．三體性和單體性 體細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)如發(fā)生某號(hào)染色不分離，則導(dǎo)致該染色體增多一條（三體性，trisomy)或減少一條（單體性，monosomy)。除21、13、18、和22三體性外，其它三體性多導(dǎo)致流產(chǎn)（嵌合狀態(tài)者除外，如嵌合性的8、9、10號(hào)三體性等)。性染色體三體性常見(jiàn)一些。常染色體的單體性嚴(yán)重破壞基因平衡，因而是致死的。但X染色體單體的女性還可見(jiàn)于兒童或成人。（表2－1)

表2－1 1863例染色體異常的自發(fā)流產(chǎn)兒中各種異常的頻率

　　染色體數(shù)目異常的機(jī)理：在細(xì)胞分裂時(shí)，如果某一染色體的兩條單體在分開(kāi)后的期不能正常地分開(kāi)而同時(shí)進(jìn)入某一子細(xì)胞，則必然導(dǎo)致該子細(xì)胞增多一條染色體而另一子細(xì)胞缺少一條染色體，這稱為染色體不分離（nondisjunction)。

　　如不分離發(fā)生在減數(shù)分裂，所形成的異常配子與正常配子結(jié)合后，就會(huì)出現(xiàn)合子細(xì)胞中某一染色體的三體性或單體性。不分離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次減數(shù)分開(kāi)。不分離產(chǎn)生的異常配子在受精后導(dǎo)致合子染色體異常，因此由合子分裂得來(lái)的全身細(xì)胞都具有該種異常（圖2－5)。

　　另一情況是，合子細(xì)胞最初是正常的，但在以后的某次有絲分裂時(shí)發(fā)生不分離，這也能導(dǎo)致染色數(shù)目異常。這種異常細(xì)胞如能存活和繼續(xù)分裂，將構(gòu)成異常的細(xì)胞系，并與正常細(xì)胞系并存。具有染色體組成不同的兩種或兩種以上細(xì)胞系的個(gè)體稱為嵌合體（mosaic)(圖2－5)。

　　還有一種造成個(gè)別染色體數(shù)目異常的原因是染色體丟失（chromosome loss)。這是由于有絲分裂后期染色單體的遲留（anaphase lag)所致。導(dǎo)致本應(yīng)向子細(xì)胞移動(dòng)的某一染色體（此時(shí)為單體狀態(tài))未能與其它染色體一起移動(dòng)而進(jìn)入了細(xì)胞，并隨后丟失，這就導(dǎo)致某一子細(xì)胞及其后代中該染色體減少一條。（圖2－6)。

圖2－5 減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離

圖2－6 嵌合體形成的機(jī)理示意圖有絲分裂不分離（A，B)及染色體的丟失（C)

　　二、染色體的結(jié)構(gòu)異常

　　許多物理、化學(xué)和生物因子可以引起染色體斷裂（breakage),這些因子稱為致斷因子（clastogenic factor)或染色體斷裂劑。此外，染色體也能自發(fā)斷裂。斷裂端被認(rèn)為具有“粘性”，即易與其它斷端接合或重連（reunion)。因此，一次斷裂產(chǎn)生的兩個(gè)粘性末端通常重連而修復(fù)如初。但有時(shí)出現(xiàn)非正常的重連，結(jié)果導(dǎo)致多種染色體結(jié)構(gòu)異常。

　　根據(jù)斷裂發(fā)生時(shí)染色體是否已復(fù)制，結(jié)構(gòu)異常可分為兩大類型：即染色體型和單體型。如斷襲發(fā)生于G1期，即染色體尚未復(fù)制而只有一條單體，斷裂通過(guò)S期時(shí)的復(fù)制而影響到兩條單體，將導(dǎo)致染色體型的異常。如斷裂發(fā)生在G2期，此時(shí)染色體已完成復(fù)制，由兩條單體組成，斷裂通常只涉及其中一條單體，導(dǎo)致單體型結(jié)構(gòu)異常。以下著重?cái)⑹鋈旧�體型結(jié)構(gòu)常。

　　常見(jiàn)的染色體型結(jié)構(gòu)異常有以下幾種：

　　1.缺失 染色體部分丟失稱為缺失（deletion,用del表示)（圖2－7)。當(dāng)一條染色體發(fā)生兩次斷裂，其間的片段丟失，稱為中間缺失（intersititial deletion)。雖然缺失是中間缺失，但在顯微鏡下像是末端缺失。

　　2.環(huán)狀染色體 當(dāng)一條染色體的兩臂各有一次斷裂，有著絲粒節(jié)段的兩個(gè)斷端如彼此重新連接，可形成環(huán)狀染色體（ring chromosome，用r表示)（圖2－7)。這在輻射損傷時(shí)尤為常見(jiàn)。

　　3.等臂染色體 一次染色體斷裂如果發(fā)生在著絲粒區(qū)，使著絲粒橫斷，則兩個(gè)臂的姐妹染色單體可分別互相連接，結(jié)果形成兩條與短臂和長(zhǎng)臂相應(yīng)的等臂染色體（isochromosome，用i表示)（圖2－8)。當(dāng)然，等臂染色體還可能有其它的形成機(jī)理，如通過(guò)兩條同源染色體著絲粒融合，然后短臂和長(zhǎng)臂分開(kāi)，兩條短臂和兩條長(zhǎng)臂借著絲料分別各自連接成一條等臂。

圖2－7 染色體缺失及環(huán)狀染色體的形成
左圖：中間缺失　右圖：環(huán)狀染色體形成染色體。

圖2－8 等臂染色的形成

　　4．倒位 如果兩次斷裂形成的片段倒轉(zhuǎn)180度重新接合，那么，雖然沒(méi)有染色體物質(zhì)的丟失，但基因順序顛倒，稱為倒位（inversion,用inv表示)。如果倒位發(fā)生在同一臂內(nèi)，稱為臂內(nèi)倒位（paracentric inversion);如果兩次斷裂分別發(fā)生在長(zhǎng)臂和短臂，則稱為臂間倒位（paracentric inversion)。在應(yīng)用顯帶技術(shù)以前，臂內(nèi)倒位是無(wú)法檢出的，因?yàn)槿旧�體的長(zhǎng)度和臂率（p/q長(zhǎng)度比)都沒(méi)有改變。至于臂間倒位，如果兩斷點(diǎn)距著絲粒不等，則能被發(fā)現(xiàn)（圖2－9)。倒位因無(wú)染色體物質(zhì)的增減，一般沒(méi)有明顯的表型效應(yīng)。

圖2－9 染色體的臂間例位

圖2－10　染色體相互易位示意圖 

圖2－11　羅氏易位的機(jī)理及結(jié)果

　　5.易位 染色體片段位置的改變稱為易位（translocation，用t表示)。它伴有基因位置的改變。易位發(fā)生在一條染色體內(nèi)時(shí)稱為移位（shift)或染色體內(nèi)易位（intrachromosomal translocation)；易位發(fā)生在兩條同源或非同源染色體之間時(shí)稱為染色體間易位（intrachromosomal translocation)。染色體間的易位可分為轉(zhuǎn)位（transposition)和相互易位（reciprcal translocation,用rcp表示)。前者指一條染色體的某一片段轉(zhuǎn)移到了另一條染色體上，而后者則指兩條染色體間相互交換了片段。

　　(1)相互易位：兩條染色體發(fā)生斷裂后相互交換無(wú)著絲粒斷片形成兩條新的衍生染色體為相互易位（圖2－10)。相互易位是比較常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)畸變，在各號(hào)染色體間都可發(fā)生，新生兒的發(fā)生頻率約1－2／1000。相互易位僅有位置的改變，沒(méi)有可見(jiàn)的染色體片段的增減時(shí)稱為平衡易位(balanced translocation)。它通常沒(méi)有明顯的遺傳效應(yīng)。然而平衡易位的攜帶者與正常人婚后生育的子女中，卻有可能得到一條衍生異常染色體，導(dǎo)致某一易位節(jié)段的增多（部分三體性)或減少（部分單體性)，并產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。

　　(2)羅氏易位：羅氏易位（Robertsonian translocation)為相互易位的一種特殊形式。兩條近端著絲粒染色體（D／D，D／G，G／G)在著絲粒處或其附近斷裂后形成兩條衍生染色體。一條由兩者的長(zhǎng)臂構(gòu)成，幾乎具有全部遺傳物質(zhì)；而另一條由兩者的短臂構(gòu)成（圖2－11)，由兩個(gè)短臂構(gòu)成的小染色體。由于缺乏著絲�；蛞驇缀跞�由異染色質(zhì)組成，故常丟失。它的存在與否不引起表型異常。

　　羅氏易位通常又稱為著絲粒融合（centric fusion)。在減數(shù)分裂時(shí)，由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會(huì)時(shí)只有三條染色體參與，形成三價(jià)體（trivalent)(圖2－12)。三價(jià)體的分離方式有三種，即交替式（同源著比粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子)、鄰式－1和鄰式－2。同源著絲粒均走向一級(jí)，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù))或缺體的配子。這種配子在受精后形成三體性或單體性的合子。由于缺體的配子通常是致死的，因而實(shí)際上可能參與受精的配子只有三種：正常的、帶有平衡易位的和導(dǎo)致三體性的配子。羅氏易位的攜帶者盡管只有45條染色體，但除偶有男性不育外，沒(méi)有表型異常。這是因?yàn)橐孜蝗旧�體幾乎包括了兩條長(zhǎng)臂的全部，沒(méi)有基因的大量丟失，而丟失了兩條短臂幾乎全是結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)。

圖1－12羅氏易位（14q21q)雜合體減數(shù)分裂時(shí)染色體的聯(lián)會(huì)（A)、分離
（B)、正常配受子精結(jié)果（C)及某些具有代表性的核型（D)

　　6.雙著絲粒染色體 兩條染色體斷裂后，具有著絲粒兩個(gè)片段相連接，即形成一個(gè)雙著絲粒染色體（圖2－3)。兩個(gè)無(wú)著絲粒片段也可以連接成一個(gè)無(wú)著絲粒片段，但后者通常在細(xì)胞分裂時(shí)丟失。雙著絲粒染色體常見(jiàn)于電離輻射后，因此在輻射遺傳學(xué)中常用以估算受照射的劑量。

　　7.插入 一條染色體的某一節(jié)段插入另一染色體中稱為插入（insertion，用ins表示)。顯然，只有發(fā)生了三次斷裂時(shí)插入才有可能（圖2－14)。插入可以是正位的，也可以是倒轉(zhuǎn)180度后反向的。插入如發(fā)生在同源染色體間，則導(dǎo)致一條染色體中發(fā)生重復(fù)，而另一條同源染色體中發(fā)生同一節(jié)段的缺失。

圖2－13 雙著絲粒染色體的形成 圖2－14染色體插入示意圖

　　8．重復(fù) 染色體上個(gè)別區(qū)段多出一份，稱為重復(fù)（duplication，用dup表示)。除相互易位外，插入也是導(dǎo)致重復(fù)的主要原因。例如，一條染色體兩次斷裂后，其中一條單體的斷片可以手稿另一單體的任一斷口。在細(xì)胞分裂后，一條染色體缺失了兩個(gè)斷口之間的節(jié)段，而另一染色體卻有該節(jié)段的重復(fù)（圖2－15)。類似的插入也可發(fā)生在減數(shù)分裂過(guò)程中兩條同源染色體間，造成全身性的重復(fù)和缺失。

圖2－15 染色體重復(fù)示意圖

　　三、核型的描述

　　核型的描述，首先是書寫染色體總數(shù)，加一個(gè)逗號(hào)，接著寫出性染色體的組成，然后寫出染色體的異常。一些常用符號(hào)的含義見(jiàn)表2－2。

表2－2 常用符號(hào)及其意義

　　“＋”和“－”號(hào)當(dāng)其放在相應(yīng)的符號(hào)之前，表示增加或丟失了整條染色體；當(dāng)其放在相應(yīng)符號(hào)之后，則表示染色體長(zhǎng)度的增加或減少。例如：47，XX，＋21為一個(gè)女性先于愚型的核型，有一條額外的21號(hào)染色體；46，XY，5p-表示一個(gè)5號(hào)染色體短臂長(zhǎng)度減少的男性核型。

　　結(jié)構(gòu)異常染色體的核型描述可用簡(jiǎn)明或詳盡描述系統(tǒng)來(lái)表示，前者指出了異常核型，并可推論出異常染色體的帶的構(gòu)成；后者除指出重排類型外，學(xué)依據(jù)其帶的構(gòu)成說(shuō)明了每一條異常染色體，現(xiàn)舉數(shù)例如下：

　　1.末端缺失

　　46,XX，del (1) (q21)

　　46, XX,del (1) (pter→ q21： )

　　表示1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶處斷裂造成了該處以遠(yuǎn)的末端缺失，異常的染色體由完整的短臂和著絲粒與1q21帶之間的部分長(zhǎng)臂構(gòu)成。

　　2.中間缺失

　　46,XX，del (1) (q21q23)

　　46, XX,del (1) (pter →q21∷q31→ qter )

　　表示1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶與1區(qū)1帶處斷裂，其間片段丟失，下行括號(hào)內(nèi)說(shuō)明了異常染色體的構(gòu)成。

　　3.臂間倒位

　　46，XY，inv (2) (p21q31)

　　46, XY, inv(2) (pter→ p21∷q31→ p21∷q31→qter )

　　斷裂和重接在2號(hào)染色體短臂的2區(qū)1帶和長(zhǎng)臂的3區(qū)1帶之間，其間的節(jié)段倒置。

　　4.環(huán)形染色體

　　46，XY, r (2) (p21q31)

　　46, XY, r (2) (p21→ q31 )

　　5、相互易位

　　46，XY,t (2；5) (q21；q31)

　　46，XY, t (2；5) (2pter→ 2qter ∷5q31→ 5qter；5pter→ 5q31∷2q21→2qter)

　　 斷裂和重接分別發(fā)生在2號(hào)染色體和5號(hào)染色體長(zhǎng)臂的2q21和5q31帶,這些帶以遠(yuǎn)的節(jié)段在兩條染色體之間進(jìn)行了交換,后面括號(hào)內(nèi)描述小號(hào)數(shù)的衍生染色體(本例為2號(hào))

　　6．等染色體

　　46，X, i (Xq)

　　46, X, i (X) (qter→ cen→ qter)

　　女性核型，有一條正常的X染色體和一條X染色體長(zhǎng)臂形成的等臂染色體。

　　四、姐妹染色單體交換

　　一條染色體的兩條單體在同一位置發(fā)生同源片段的變換，稱為姐妹染色單體交換（sister chromatid exchange,SCE)。由于交換是對(duì)等的，所以染色體的形成沒(méi)有改變，但用特殊的培養(yǎng)液和處理方法可以顯示出來(lái)（圖2－16)。

圖2－16 姐妹染色體單位交換
左圖：姐妹染色單體區(qū)染色原理（虛線為Brdu取代后的DNA鏈)
右圖：姐妹染色單體交換（箭頭示交換部位)

　　SCE的遺傳學(xué)意義還不完全清楚，是否存在自發(fā)的SCE也還有爭(zhēng)議，交換的機(jī)理尚未完全闡明，但它顯然與DNA損傷和修復(fù)過(guò)程有關(guān)。作為一種簡(jiǎn)便和敏感的遺傳學(xué)指標(biāo)，它在誘變和腫瘤研究等領(lǐng)域中的應(yīng)用十分廣泛。例如，目前已知許多環(huán)境誘變劑、職業(yè)有害因素、抗腫瘤藥物、病毒等都可以引起SCE率增加，Bloom綜合征患者和某些腫瘤患者的SCE率也明顯上升。