兒科學(xué)-授課教案:原發(fā)性免疫缺陷病

課程名稱

兒科學(xué)

年級

03

專業(yè)、層次

臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

授課教師

翟雪松

職稱

主治醫(yī)師

課型（大、小)

大班

學(xué)時

2

授課題目（章、節(jié))

原發(fā)性免疫缺陷病

基本教材及主要參考書

（注明頁數(shù))

楊錫強(qiáng) 主編  兒科學(xué)  人民衛(wèi)生出版社2004年

吳瑞萍 主編   實用兒科學(xué)  人民衛(wèi)生出版社 1997年

目的與要求：

目的：認(rèn)識和掌握原發(fā)性免疫缺陷病的病因、發(fā)病機(jī)制、病理改變、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、以及治療方法。

要求：1.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的概念。

   2.了解目前原發(fā)性免疫缺陷病主要病因和發(fā)病機(jī)制。

3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病共有的臨床表現(xiàn)。

4.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的治療、原則及主要治療方案。

教學(xué)內(nèi)容與時間安排、教學(xué)方法：

1.免疫學(xué)的基礎(chǔ)知識20分鐘

2.兒童免疫學(xué)特點20分鐘

3.幾種常見的原發(fā)性免疫缺陷病。40分鐘

教學(xué)重點及如何突出重點、難點及如何突破難點：

   重點：免疫反應(yīng)的定義、免疫反應(yīng)的發(fā)生過程、原發(fā)性免疫缺陷病的分類

幾種具有代表性的原發(fā)性免疫缺陷病

教研室審閱意見：

教研室主任簽名：

   年   月 日

基本內(nèi)容

教學(xué)手段

課堂設(shè)計和時間安排

原發(fā)性免疫缺陷病

 Primary immunodeficiency disease

一、免疫的概述：

本質(zhì)：識別自身   排除異己

功能：防御感染

   清除衰老，損傷或死亡的細(xì)胞

   識別和清除突變的細(xì)胞

免疫應(yīng)答不一定由病原因子引起，免疫功能不局限在抗感染方面。

免疫應(yīng)答不一定對機(jī)體有利，也可以有害。

（一)、免疫系統(tǒng) 

（二)、免疫反應(yīng)

免疫反應(yīng)是免疫細(xì)胞對抗原分子的識別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過程。

分為四個階段：

第一階段：抗原呈遞階段

APC吞噬、分解抗原通過組織相容抗原復(fù)合物與TH細(xì)胞表面抗原受體結(jié)合，將抗原信息傳入T細(xì)胞。

第二階段：淋巴細(xì)胞增殖階段

 1. T細(xì)胞通過IL-2自分泌途徑開始增殖。

 2.Ⅰ型DC分泌IL-12，誘導(dǎo)TH0向TH1分化，分泌IFN-γ激活CD8+T細(xì)胞（CTL)和NK細(xì)胞。直接消滅抗原。

 3.TH0在IL-4誘導(dǎo)下向TH2分化，輔助B細(xì)胞zxtf.net.cn/pharm/免疫球蛋白（Ig)的合成和轉(zhuǎn)換。

 4.TH3和Tr1細(xì)胞的功能與抑制免疫反應(yīng)和發(fā)生免疫耐受有關(guān)。

第三階段：免疫效應(yīng)階段

 1.細(xì)胞免疫  是感染早期和抗腫瘤最

重要的防御機(jī)制。

①CTL觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡

②NK殺傷病毒和腫瘤

③IFN-γ促進(jìn)CTL和NK活性，IFN-α和INF-β對抗微生物。

2.體液免疫  感染后期的防御機(jī)制。

①中和毒素、形成免疫復(fù)合物有利于吞噬，

②分泌型IgA可防止微生物定植。

③抗體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞（ADCC)直接殺傷抗原。

3.補(bǔ)體作用 

①誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒

②C3a和C5a促進(jìn)白細(xì)胞趨化性。

③C4b具有中和病毒的作用。

④C5a誘導(dǎo)膜攻擊復(fù)合物，可溶解細(xì)胞。

⑤C3b是重要的調(diào)理素。

 4.中性粒細(xì)胞 

  趨化、吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺菌。

第四階段：淋巴細(xì)胞的凋亡

   少數(shù)存活的淋巴細(xì)胞形成免疫記憶。

機(jī)體免疫反應(yīng)是通過T和B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及各免疫細(xì)胞亞群之間的相互作用，釋放出各種細(xì)胞因子，進(jìn)行復(fù)雜的既有協(xié)同又有拮抗、既相互依存又相互制約的免疫反應(yīng)，維持機(jī)體的自身穩(wěn)定。

三)、異常免疫反應(yīng)

1、免疫功能亢進(jìn)：炎癥性疾病

  過敏性疾病

  自身免疫性疾病

2、免疫功能低下：

   （1) 免疫缺陷病：淋巴細(xì)胞凋亡過甚

   （2)腫瘤：淋巴細(xì)胞凋亡不足引起淋巴細(xì)胞腫瘤

臨床免疫學(xué)研究的目的是：

維持適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡，避免過度的炎癥反應(yīng)，以保持機(jī)體的恒定。

二、小兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育特點

小兒期是人體免疫系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)展階段，小兒與成人的免疫生理狀況明顯不同，小兒各年齡間也有所差異。由于這些差別導(dǎo)致了小兒發(fā)病的某些特點，并出現(xiàn)僅發(fā)生于小兒某階段的免疫疾病。

（一)特異性細(xì)胞免疫（T細(xì)胞免疫)

T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子出生時均較成人低下

CD4+:  輔助性T細(xì)胞(Th)→Th1→IL-2,IFN-γ→細(xì)胞免疫

  （占優(yōu))→ Th2→IL-4,-5,-10→體液免疫

誘導(dǎo)性T細(xì)胞(TI) →誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞增殖、分化

CD8+：抑制性T細(xì)胞(TS)→免疫功能↓

細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL) →免疫功能↓

（二)特異性體液免疫（B細(xì)胞免疫)

  B淋巴細(xì)胞及Ig出生時也較成人低。

IgG：量≥母體，3-6月最低，10~12個月時均為自身產(chǎn)生，8~10歲達(dá)成人水平

IgM：量少，胎兒期已能產(chǎn)生。生后3-6歲達(dá)成人水平

IgA：量少，發(fā)育最遲，青春后期達(dá)成人水平。

（三)非特異性免疫

單核/巨噬細(xì)胞：新生兒發(fā)育已完善，但缺乏輔助因子。其趨化、粘附、吞噬和抗原提呈能力較成人差。

中性粒細(xì)胞：出生高，72小時后下降。儲藏庫空虛。中性粒細(xì)胞功能暫時低下，易發(fā)生化膿感染。

補(bǔ)體及其他免疫分子：補(bǔ)體3~6月達(dá)到成人水平。

三、免疫缺陷病

 Immunodeficiency  disease  ID

是指因免疫細(xì)胞和免疫分子缺陷而引起的機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征

（一)、定義及分類，發(fā)病率：

原發(fā)性免疫缺陷病

Primary immunodeficiency disease  PID

繼發(fā)性免疫缺陷病

Secondary immunodeficiency disease  SID

PID的分類原則

1、特異性ID：聯(lián)合PID，抗體PID，

   T細(xì)胞PID， 伴有其他特征的PID

2、免疫缺陷合并其他先天性疾�。�

3、補(bǔ)體缺陷病：

4、吞噬細(xì)胞缺陷病：

（二)、PID的共同臨床特征

  1、反復(fù)和慢性感染：

  多重性，反復(fù)性， 機(jī)會性，難治性

   年齡，部位，病原體，過程

  2、腫瘤和自身免疫性疾病

  3、多種多樣的臨床表現(xiàn)及特殊體征

（三)、幾種常見的PID

  1、以抗體缺陷為主的PID，占50%。

  原因：  B細(xì)胞本身發(fā)育障礙，或缺陷的TH-細(xì)胞不能向B細(xì)胞提供協(xié)同信息，主要臨床表現(xiàn)為化膿性感染。

（1)、嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥

  丙種球蛋白低下血癥的一種類型，患兒產(chǎn)生Ig的功能推遲至9-18月，2~4歲達(dá)到正常的Ig水平 。男女均發(fā)病，有自限性，偶有家族性。

臨床表現(xiàn)：反復(fù)中耳炎，呼吸道感染，皮膚細(xì)菌感染，  腦膜炎感染。

免疫檢查：血清中IgG、 IgA、  IgM 總量<4g/L , IgG<2.5g/L，血液循環(huán)中B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常

預(yù)后好，不需要特殊治療。Ig低下時可注射丙球

zxtf.net.cn/Article/（2)、 X連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病)

   4-8個月發(fā)病，B細(xì)胞內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因突變

 臨床表現(xiàn): 4-8月開始反復(fù)化膿感染，病原主要為肺炎鏈球菌、鏈球菌、金葡菌等。而對病毒、真菌很少感染。男孩發(fā)病。

   免疫檢查:  血清IgG、IgA、IgM顯著減低，循環(huán)中B細(xì)胞極少。周圍淋巴組織缺乏生發(fā)中心和漿細(xì)胞。

   治   療：早期丙種球蛋白替代治療。

   預(yù)  后 :不好，存活者易發(fā)生惡性腫瘤

2、細(xì)胞免疫缺陷病

   T淋巴細(xì)胞免疫功能缺陷，本病患兒的感染和其他臨床問題比抗體缺陷更嚴(yán)重，占10%發(fā)病率，其分子遺傳學(xué)和病因?qū)W不清楚，包括CD4，CD7，IL-5，T細(xì)胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機(jī)制失調(diào)。

3、聯(lián)合免疫缺陷�。�CID)

    T細(xì)胞和B細(xì)胞均有明顯的缺陷，

細(xì)胞免疫和體液免疫均缺陷，

外周血淋巴細(xì)胞減少，尤以T細(xì)胞為顯著，臨床表現(xiàn)為嬰兒致死性的感染。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID)

第一類：T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常（T-B﹢ SCID )

X-連鎖，多種細(xì)胞因子受體γ-鏈基因突變。生后不久發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌和病毒感染，多嬰兒期死亡。

第二類：T細(xì)胞和B細(xì)胞均缺陷（T-B- SCID )

Ⅰ：RAG-1/-2缺陷

Ⅱ ：腺苷脫氨酶（ADA)缺陷  

Ⅲ：網(wǎng)狀發(fā)育不良

臨床表現(xiàn)：

   出生后頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、 敗血癥、腹瀉和皮膚感染等，隨之出現(xiàn)消瘦，生長停滯，易發(fā)生真菌，卡氏肺囊蟲肺炎， 巨細(xì)胞病毒感染，經(jīng)常發(fā)生移植物抗宿主（GVH)反應(yīng)的高危狀態(tài)，接種疫苗發(fā)生疫苗病，常死于嬰兒期。

免疫檢查：接受抗原免疫后不產(chǎn)生抗體，

  幾乎全無細(xì)胞免疫功能，淋巴細(xì)胞＜2×109/L，骨髓中缺少漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞。胸腺發(fā)育不全，甚至完全缺如。

治療：

①嚴(yán)格保護(hù)，盡可能抗感染，忌接種疫苗；

②輸血需作X線照射或凍溶2-3次，以破壞殘留在 血漿內(nèi)的淋巴細(xì)胞；

③作骨髓干細(xì)胞的移植，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的免疫重建，還有臍血干細(xì)胞移植。

預(yù)后：未經(jīng)治療常于1歲內(nèi)死亡，經(jīng)免疫重建有部分獲得成功。

4、伴有其他特征的免疫缺陷病

（1)濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WAS)

病因：X染色體短臂的WAS蛋白基因突變

臨床表現(xiàn)：嬰兒期發(fā)病，有出血、濕疹，反復(fù)感。常被誤診為ITP。易發(fā)生淋巴瘤自身免疫性疾病。

免疫檢查：T細(xì)胞缺陷

電鏡：淋巴細(xì)胞呈“光禿”狀；

   T細(xì)胞和血小板細(xì)胞骨架異常；

   肌動蛋白成束障礙。

免疫功能進(jìn)行性下降：IgM下降，

  淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能障礙

（2)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT)

病因：常染色體隱性遺傳病，細(xì)胞周期異常致染色體不穩(wěn)定。

臨床特點：

①進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，隨年齡增長加重

②毛細(xì)血管擴(kuò)張（以耳垂，球結(jié)合膜為明顯)

③反復(fù)呼吸道感染（Ig缺如。T↓)

④易患惡性腫瘤（DNA對射線敏感)

免疫檢查：

① 血清抗體（IgG2， IgG4， IgA，

IgE)下降或缺如；抗體反應(yīng)下降。

② T細(xì)胞數(shù)量和功能下降；

③ 甲胎蛋白增高。

治療：對癥治療

（3)胸腺發(fā)育不全（DT)

病因：染色體22q11-pter持續(xù)基因缺失

臨床表現(xiàn)：心臟畸形；面部異常； 胸腺發(fā)育不良；腭裂和難以控制的低鈣血癥。

免疫檢查：X線檢查無胸腺陰影

治 療：①對低鈣血癥，補(bǔ)鈣，補(bǔ)VD

②補(bǔ)充胸腺素類細(xì)胞因子

③胸腺移植

預(yù)   后：多數(shù)死于新生兒期。

（四)免疫缺陷病的診斷

包括   Ⅰ：是否有免疫缺陷

Ⅱ：原發(fā)性或繼發(fā)性，持續(xù)性 

  或暫時性

Ⅲ：類型：細(xì)胞或體液，聯(lián)合，

  或其他

1、病史所涉內(nèi)容：

⑴感染史：反復(fù)和多重性感染；不常見微生物的感染；嚴(yán)重感染遷延不愈考慮有無免疫缺陷存在

⑵過去史：

臍帶延遲脫落是白細(xì)胞黏附分子缺陷的線索

嚴(yán)重的麻疹和水痘提示細(xì)胞免疫缺陷

有無引起繼發(fā)性免疫缺陷的因素

有無輸血及GVHR，預(yù)防接種

⑶年齡：

⑷性別：

⑸家族史：早年死亡的家庭成員

有無過敏性疾病

自身免疫性疾病

腫瘤病人

2、體格檢查：

   生長發(fā)育停滯的情況

   特殊的體征及面容等等

3、實驗室檢查：

 初篩實驗

  進(jìn)一步實驗

  特殊和研究性實驗

（五)、PID的治療

原則：①保護(hù)性的隔離，盡量減少與感

  染原的接觸

   ②使用抗生素以清除或預(yù)防細(xì)菌

  和真菌的感染

   ③設(shè)法對缺陷的體液和細(xì)胞進(jìn)行

替代治療，免疫重建，基因治療

25分鐘

15分鐘

40分鐘

小

結(jié)

1.   免疫的概念

2.   免疫反應(yīng)的發(fā)生過程

3.   兒童免疫反應(yīng)的特點

4.   原發(fā)性免疫缺陷病的分類

幾種具有代表性的原發(fā)性免疫缺陷病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療措施。

復(fù)

習(xí)

思

考

題

、

作

業(yè)

題

1.   什么是免疫？

2.   免疫反應(yīng)是怎么發(fā)生的？

原發(fā)性免疫缺陷病可以分幾類？

下

次

課

預(yù)

習(xí)

要

點

實

施

情

況

及

分

析