大骨節(jié)病

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　　大骨節(jié)病是一種以軟骨壞死為主要改變的地方性變形性骨關(guān)節(jié)病。本病常常多發(fā)性、對稱性侵犯軟骨內(nèi)成骨型骨骼；導(dǎo)致軟骨內(nèi)成骨障礙、管狀骨變短和繼發(fā)的變形性關(guān)節(jié)病。主要發(fā)生生于兒童和少年，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、增粗變形，肌肉萎縮，運(yùn)動障礙�，F(xiàn)在本病的國際通用英文名稱為Kashin Beck disease。

【診斷】　返回

　　在大骨節(jié)病病區(qū)，依據(jù)癥狀和體征從臨床上診斷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度病人并不困難，診斷的難點主要在于早期患者。

　　在永壽縣大骨節(jié)病科學(xué)考察提出早期診斷的參考指標(biāo)為：①指末節(jié)彎曲；②弓狀指；③疑似指節(jié)增粗；④踝、膝關(guān)節(jié)疼痛。凡在病區(qū)居住6個月以上的兒童，上述癥狀體征有2項以上（含2項)陽性并且對稱性存在者，有診斷意義。如同時有X線改變，則可確認(rèn)為早期。如干骺端X線改變與臨床所見只有1項為陽性者，應(yīng)作為早期觀察對象，觀察時間為6個月。

　　永壽縣大關(guān)節(jié)病科學(xué)考察規(guī)定X線診斷本病的原則為：①骨端具有任何1項X線征象；②其他X線征象為多發(fā)；③單個部位X線征象結(jié)合臨床診斷或加拍其他部位，陽性者診斷，陰性者作為觀察對象；④X線征象不明確而有臨床表現(xiàn)者作為觀察對象。并規(guī)定，在非病區(qū)，不能單純根據(jù)X線征象診斷大骨節(jié)病。

　　永壽縣大關(guān)節(jié)病科學(xué)考察提出的X線診斷標(biāo)準(zhǔn)以掌指骨、腕骨、距跟骨和跖趾骨的X線照片為準(zhǔn)。在X線與病理的對照研究基礎(chǔ)上，規(guī)定了這些部位的基本X線征易用共23條。可概括為以下5種：①鈣化帶變薄、模糊、中斷、消失；②凹陷硬化；③鈣化帶再現(xiàn)；④骺變形，骺線早期閉合；⑤關(guān)節(jié)增粗，短指畸形。這里“鈣化帶”既指骺板軟骨深層的臨時鈣化帶，也包括骨骺和腕、跗骨骨化核周圍肥大軟骨細(xì)胞的鈣化帶�！扳}化帶再現(xiàn)”通常指骺板軟骨壞死灶上方（骺側(cè))的軟骨細(xì)胞繼續(xù)生長分化，重新出現(xiàn)基質(zhì)鈣化的肥大細(xì)胞層，因而X線下重新出現(xiàn)一條鈣化帶。這是一種愈復(fù)現(xiàn)象，表示此處軟骨不再發(fā)生壞死。

【治療措施】　返回

　　1.針對可能的病因與發(fā)病機(jī)制的藥物

　　這類藥物適用于早期病人，旨在阻斷病情發(fā)展，促進(jìn)病變修復(fù)。常用的有：

　�、�亞硒酸鈉和維生素E：針對病人體內(nèi)有低硒的改變和膜損傷的表現(xiàn)而采用。一般用亞硒酸鈉片口服，每片含亞硒酸鈉1mg，用量通常為10歲以下兒童每周服1片，10歲以上兒童每周服2片，服用至少6個月以上。同時服用維生素E，每日10—20mg，能增強(qiáng)效果，永壽大骨節(jié)病考察表明，以X線下干骺端變化來判斷，服藥1年時療效達(dá)81.9%，與病人脫離病區(qū)到非病區(qū)后病變修復(fù)過程相近。由于硒的生理適宜用量范圍較窄，因此要嚴(yán)格控制劑量，不可濫用。

　�、�硫酸軟骨素片劑（康得靈)：針對病人有硫酸軟骨素代謝障礙而采用。片劑每片0.12g，每次5片，每日2次，3個月為一療程。

　　⑶硫酸鹽：也是針對硫代謝障礙。常用復(fù)方硫酸鈉片，每片含無水硫酸鈉0.36g，檸檬酸0.09g，還有適量淀粉、硬脂酸鎂等賦形劑。用量10歲以下每日4片，10—15歲每日5片，15歲以上每日6片。每日2次飯后服用。6—8個月為一療程。也可用硫酸鎂片，10歲以下每日2g，10—15歲每日3g，15歲以上每日4g。每日2次飯后服用。6—8個月為一療程。還可口服1%稀硫酸，每日口服1次，每次5—10mg，加溫開水200ml，飯后服用。

　　2.針對關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙的藥物

　　這類對癥治療藥物甚多，可用于各個時期的病人。常用藥物有：

　　⑴水楊酸類：可用腸溶型阿司匹林片或其他水楊酸制劑。據(jù)報道不僅有止痛作用，還能抑制蛋白質(zhì)水解酶，促進(jìn)軟骨病變修復(fù)。但長期服用應(yīng)注意其副作用。

　　⑵中藥類：常用的有又烏丸（川烏、草烏等組成)、馬錢子丸、上痛活血散、小活絡(luò)丹等。

　　3.針炙、理療

　　針炙、理療也是止痛、解痙和改善關(guān)節(jié)功能的對癥療法。除傳統(tǒng)的針炙、拔火罐、按摩之外，還可因地制宜采用泥療、蠟療、礦泉浴等療法，也可使用熱電刺激療法、離子導(dǎo)入療法等。離子導(dǎo)入的溶液可用5%硫代硫酸鈉。

　　4.手術(shù)治療

　　對嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)攣縮或時有關(guān)節(jié)交鎖的Ⅱ、Ⅲ度病人可施行矯形外科手術(shù)，剔除關(guān)節(jié)游離體，清理關(guān)節(jié)內(nèi)部，矯正畸形。常能收到良好效果。

【病因?qū)W】　返回

　　大骨節(jié)病病因尚未闡明，當(dāng)前因內(nèi)外主要有3種病因?qū)W說。

　　一、生物地球化學(xué)說

　　最初由原蘇聯(lián)學(xué)者提出，認(rèn)為本病由1種或幾種元素過多、不足或不平衡所引起。早期曾認(rèn)為與水、土鈣少及鍶多、鋇多有關(guān)。后來又主張因病區(qū)水土和主副食中含磷、錳過多而致病。這些都未能人病人體內(nèi)或?qū)嶒炑芯恐姓业酱_切根據(jù)。

　　我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病與環(huán)境低硒有密切關(guān)系：①我國本病病區(qū)分布與低硒土壤地帶大體上一致，大部分病區(qū)土壤總硒總量在0.15mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.020mg/kg；②病區(qū)人群血、尿、頭發(fā)硒含量低于非病區(qū)人群，病人體內(nèi)可查出與低硒相聯(lián)系的一系列代謝變化；③病區(qū)人群頭發(fā)硒水平上升時，病情下降；④補(bǔ)硒后能降低大骨節(jié)病的新發(fā)率，促進(jìn)干骺端病變的修復(fù)。

　　但也有一些重要事實不支持低硒是本病的病因：①有些地區(qū)低硒，并不發(fā)生大骨節(jié)病，如陜西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病區(qū)；有些地方硒并不很低，卻有本病發(fā)生，如山東的益都，山西的左權(quán)、霍縣，陜西的安康，青海的斑瑪?shù)龋虎谘a(bǔ)硒后不能完全控制本病的的新發(fā)；③細(xì)胞培養(yǎng)表明，軟骨細(xì)胞生長對硒并無特殊需要；④低硒的動物實驗不能造成類似本病的軟骨壞死。

　　目前，比較多的人傾向于認(rèn)為低硒只是本病發(fā)病的一種條件因素。

　　二、真菌毒素說

　　認(rèn)為病區(qū)谷物被某種鐮刀菌污染并形成耐熱的毒性物質(zhì)，居民因食用含此種霉素的食物而得病。這一學(xué)說最初在1943—1945年間由原蘇聯(lián)學(xué)者提出，并未得到學(xué)術(shù)界普遍承認(rèn)。60年代以后，我國學(xué)者楊建伯等繼續(xù)進(jìn)行這一方面的研究，注意到病區(qū)玉米中檢出最多的真菌是尖孢鐮刀菌；并在病區(qū)玉米粉和面粉中檢出多量鐮刀代謝產(chǎn)物蘇糖醇和木糖醇，其含量與大骨節(jié)病病情之間存在“劑量效應(yīng)”聯(lián)系。用病區(qū)谷物分離的鐮刀菌接種于非病區(qū)玉米制成菌糧，按10%比例加入正常飲料喂養(yǎng)雛雞，可引起雛雞膝關(guān)節(jié)骺板軟骨帶狀壞死。

　　真菌霉素說當(dāng)前面臨的主要問題是：①在流行病學(xué)上如何解釋病區(qū)近距離灶狀分布問題，用溫度、濕度、糧食收割貯存條件等難以作出令人信服的解釋；②各病區(qū)分離出的菌種不盡相同（例如有些病區(qū)分離出的的優(yōu)勢菌種是互隔交鏈孢霉而不是鐮刀菌)，病區(qū)與非病區(qū)間的差別不夠規(guī)律；③細(xì)胞培養(yǎng)證明，鐮刀菌毒素（如禾谷粉紅色鐮刀菌的TDP-1、梨孢鐮刀T-2等)對軟骨細(xì)胞并無選擇性毒性作用。

　　三、有機(jī)物中毒說

　　認(rèn)為本病系由于病區(qū)飲水被腐殖質(zhì)污染所致。在我國許多病區(qū)，民間早就把本病起因歸之于水質(zhì)不良。日本學(xué)者瀧澤等人研究飲水中植物性有機(jī)物與大骨節(jié)病的關(guān)系，認(rèn)為有機(jī)物中阿魏酸對羥基桂皮酸可能為致病因素。

　　我國在1979—1982年的永壽縣大骨節(jié)病科學(xué)考察中，測得水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節(jié)病患病變率呈正相關(guān)，與硒含量呈負(fù)相關(guān)。近年來對病區(qū)飲水中有機(jī)物的分離鑒定表明，病區(qū)與非病區(qū)腐殖酸結(jié)構(gòu)的核心部分無明顯差異，小分子有機(jī)物如酚醌類、含硫和氮的苯并噻唑類化合物在病區(qū)飲水中較多出現(xiàn)。用遇子自旋共振（ESR)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)病區(qū)飲水中有明顯的自由基信號。

　　近年來，有些學(xué)者認(rèn)為低硒、真菌毒素和飲水中有機(jī)物3者在本病發(fā)開門見山上可能有其內(nèi)在聯(lián)系。即糧食受真菌污染和飲水 受有機(jī)物污染的共同結(jié)果，都產(chǎn)生外耕牛性自由基（半醌自由基)，增多的自由基進(jìn)入人體可損傷軟骨細(xì)胞；在病區(qū)環(huán)境缺乏足夠的硒的保護(hù)情況下，便引起發(fā)病。

　　這一觀點所面臨的主要問題是，自由基和過氧化損傷為何只選擇性作用于軟骨細(xì)胞，而對其他組織不帶來明顯損害。

　　四、實驗動物模型研究

　　為了探討病因與發(fā)病機(jī)制，多年來國內(nèi)外許多學(xué)者都致力于本病實驗動物模型的研究。

　　我國研究者一般都以軟骨損害作為判定動物模型的基本形態(tài)學(xué)指標(biāo)。但以往用大白鼠或狗所做的實驗，在骺板和關(guān)節(jié)軟骨所看到的多是散在性軟骨細(xì)胞壞死、基質(zhì)變性、較小的無細(xì)胞區(qū)等缺乏特征的輕度改變，和對照組相比缺乏質(zhì)的差別，因而難以判斷其價值。近年來比較成功的是在恒河幼猴用病區(qū)糧、水所進(jìn)行的實驗。在飼以病區(qū)水或糧6個月或18個月后，大部分猴的關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨深層出現(xiàn)灶狀、帶狀壞死及壞死后的一系列繼發(fā)變化，基本上重現(xiàn)了大骨節(jié)病的病理發(fā)展過程和主要病變特征。實驗結(jié)果提示病區(qū)水和糧中都有致病因素存在；這類致病因素對實驗動物的致病作用并沒有隨該病區(qū)病情減輕而變?nèi)酰粏斡貌�區(qū)水亦可引起明顯軟骨壞死，故基本病因不太像是某種微量元素的缺乏。

　　迄今未能證明動物界存在著自然發(fā)生的大骨節(jié)病。以往所稱病區(qū)家畜或狗的關(guān)節(jié)腫大、跛行，與人類大骨節(jié)病均相距甚遠(yuǎn)。國外提到可與本病相比擬的有2個：

　�。�1)家畜的骨軟骨�。╫steochondrosis)：這種病在關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨可出現(xiàn)壞死和可發(fā)展為繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)病等方面與大骨節(jié)病相似，但其最典型改變是軟骨細(xì)胞分化障礙和局部肥大軟骨細(xì)胞堆積，這和大骨節(jié)病有所不同。大骨節(jié)病雖可見骺板厚薄不均，但現(xiàn)有材料并未證明在軟骨壞死之前，卻先有肥大軟骨細(xì)胞堆積作為基礎(chǔ)。

　�。�2)鳥類的脛骨軟骨發(fā)育不良（tibial dyschondroplasia)：其基本病變是骺板軟骨基質(zhì)不能鈣化，軟骨內(nèi)化骨停止。雖然有時被人認(rèn)為相當(dāng)于家畜的骨軟骨病，但由于沒有軟骨壞死，且關(guān)節(jié)軟骨不受累，因而和人類大骨節(jié)病并無共同之處。

【病理改變】　返回

　　一、軟骨的基本病理變化

　　本病主要累及軟骨內(nèi)成骨的骨骼，特別是四肢骨，表現(xiàn)為透明軟骨的變性壞死及伴隨的吸收、修復(fù)性變化。軟骨細(xì)胞常見凝固性壞死，細(xì)胞核固縮、碎裂、溶解消失后，殘留紅染的細(xì)胞影子。進(jìn)而殘影消失，基質(zhì)紅染，成為灶狀、帶狀的無細(xì)胞區(qū)。壞死區(qū)還可進(jìn)一步崩解、液化。壞死灶周圍存在的軟骨細(xì)胞常有反應(yīng)性增生，形成大小不等的軟骨細(xì)胞團(tuán)。在鄰近骨組織處，壞死部倍可發(fā)生病理性鈣化；初級骨髓的血管和結(jié)締組織侵入壞死灶丙，出現(xiàn)機(jī)化、骨化，最終為骨組織所代替。

　　軟骨壞死以累及成熟中的軟骨細(xì)胞（肥大軟骨細(xì)胞)為主，呈現(xiàn)近骨性分布。壞死擴(kuò)大時，也會波及其他層次的軟骨細(xì)胞。壞死灶常為多發(fā)性，大小不一，呈點狀、片狀或帶狀。

　　二、骺板軟骨病變

　　骺板軟骨的壞死主要發(fā)生于肥大細(xì)胞層，重者可貫穿骺板全層。骺板深層發(fā)生壞死后，該部由干骺端來的血管不能侵入，正常的軟骨內(nèi)成骨活動停止；但壞死灶上方存活的增生層軟骨細(xì)胞還能繼續(xù)增生、分化，導(dǎo)致骺板的這一局部增厚。在壞死灶的近骨緣常發(fā)生退行性鈣化，并可沿壞死灶的干骺緣沉積骨質(zhì)，形成不規(guī)則的骨片或橫骨梁，表示正常骨化過程停頓。而骺板的其他部分成骨活動仍在繼續(xù)，因而造成骺板的厚I薄不均和骨化線的參差不齊。

　　當(dāng)壞死灶貫穿整個骺板時，由骺板和干骺端兩個方向進(jìn)行壞死物的吸收、機(jī)化和骨化，終于導(dǎo)致骺板提前骨性閉合，該管狀骨的縱向生長早期停止，造成短指（趾)或短肢畸形。

　　骺板軟骨病理與X線變化的對應(yīng)關(guān)系參看表102-1。

表102-1　骺板病理變化與X線所見的相互關(guān)系

　　由于干骺端血管豐富，骺板軟骨壞死后的吸收、機(jī)化和骨化發(fā)展較為迅速，因而其X線影像在較短時間（數(shù)月于1年)內(nèi)可明顯加重或好轉(zhuǎn)愈復(fù)。

　　三、關(guān)節(jié)軟骨病變

　　和骺板軟骨的壞死灶一樣，關(guān)節(jié)軟骨的病變也呈近骨性分布，即首先是深層成熟中的軟骨細(xì)胞受累。由于此部壞死物質(zhì)的吸收較為緩慢，壞死存在時間較久，故壞死灶周邊部增生垢軟骨細(xì)胞團(tuán)往往更引人注目。在較大的壞死灶當(dāng)壞死物質(zhì)崩解、液化后，形成裂隙或囊腔。在重力和磨擦等機(jī)械作用下，其表層軟骨組織每易成片剝落（分離性骨軟骨炎)，形成關(guān)節(jié)游離體（關(guān)節(jié)鼠)，而局部關(guān)節(jié)面則留下大小不等的潰瘍。重者病變部關(guān)節(jié)軟骨可全層破壞消失，造成大片骨質(zhì)裸露。在關(guān)節(jié)面的邊緣部分，與軟骨壞死相伴隨常有軟骨增生反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)邊緣部分增厚，且可骨化而形成骨性邊緣增生物，由此而引起患者骨端增大，關(guān)節(jié)變形和活動受限。后期關(guān)節(jié)滑膜結(jié)締組織增生、鈣化和骨化，更加重了關(guān)節(jié)粗大。由于關(guān)節(jié)軟骨的變性壞死、崩解剝落和修筆增生等過程反復(fù)進(jìn)行，以致晚期病例表現(xiàn)為變形性關(guān)節(jié)病的改變。但從未見發(fā)生骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

　　本病關(guān)節(jié)軟骨病理與X線變化的對應(yīng)關(guān)系參看表102-2。

表102-2　關(guān)節(jié)軟骨病變與X線所見的相互關(guān)系

　　關(guān)節(jié)軟骨壞死的吸收機(jī)化只能板殼的正常缺點口處開始，修復(fù)反應(yīng)相對較弱，病變發(fā)展較為緩慢。因此，在X線下關(guān)節(jié)面（骨端)的病變往往比干骺端的病變顯影較晚，修復(fù)過程發(fā)展緩慢，歷經(jīng)較長時間而變化甚微。

　　四、軟骨損害的發(fā)生機(jī)制

　　目前主要有以下3種見解：

　　一種意見認(rèn)為，本病軟骨損害的生物化學(xué)基礎(chǔ)是硫代謝障礙。硫酸軟骨素（Chs)是軟骨基質(zhì)的重要成分。持這種見解的研究者發(fā)現(xiàn)本病病人尿中Chs的排泄量增高，硫酸化程度降低，分子量變小，尿中各種氨基多糖的比例失調(diào)；他們認(rèn)為這些變化提示有硫的利用障礙。體內(nèi)Chs的硫酸化受肝、腎等臟器產(chǎn)生的硫酸化因子（SF)所調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)本病兒童患者血清SF活力明顯低于當(dāng)?shù)亟】祵φ諆和�，后者又低于非病區(qū)對照兒童；他們認(rèn)為硫代謝障礙是SF活力降低的結(jié)果，本病的致病因素是通過干擾SF的生物功能而引起一系列軟骨損害的。

　　另一種意見認(rèn)為，細(xì)胞的膜缺陷狀態(tài)是構(gòu)成本病發(fā)病的生物化學(xué)基礎(chǔ)。他們發(fā)現(xiàn)本病患兒紅細(xì)胞的膜脂組成中磷脂減少，膽固醇/磷脂的分子比增加；在磷脂中又以磷脂酰膽堿（PC)降低為主，鞘磷脂（SM)變化較小，SM/PC的分子比升高。這些變化意味著生物膜的老化。上述情況同樣也見于本病患兒尸檢材料的軟骨分析中，他們認(rèn)為生態(tài)環(huán)境低溫、低硒和食物單調(diào)（磷脂攝入不足)的共同作用，導(dǎo)致膜系統(tǒng)脆弱和抗氧化能力降低而發(fā)病。

　　還有一種意見認(rèn)為，外源性自由基源既可引起軟骨細(xì)胞壞死，又可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞代謝異常。后者將合成和分泌富含Ⅰ型膠原的異常基質(zhì)，發(fā)生速度快、粒度小、結(jié)晶度低的異常礦化，從而引發(fā)本病的病理化學(xué)過程。用病區(qū)糧、水飼養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)軟骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原增多。Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。

　　上述氨基多糖、膠原和細(xì)胞膜系統(tǒng)的變化，都為探討軟骨損害的發(fā)生機(jī)制提供了有益線索。但對于合理解釋病因如何選擇性作用于軟骨的特定部位和啟動一系列特征性改變，還存在較大距離。

【流行病學(xué)】　返回

　　1.流行歷史

　　在俄羅斯，通常都主伙1849年土地測量員yurenski最先發(fā)現(xiàn)本病，但也有人提出伊爾庫次克醫(yī)生Filatov于1830年首先發(fā)策在Zabaikaye居民中有“畸形性關(guān)節(jié)炎”的存在。在我國，自17世紀(jì)以來，某些地方志上已有類似本病的記載。1934年我國醫(yī)學(xué)界開始有關(guān)于本病的報道。

　　2.病區(qū)范圍

　　本病在我國分布于由東北斜向西南的寬帶狀地域內(nèi)，包括黑龍江、吉林、遼寧、內(nèi)蒙古、山西、河北、北京、河南、山東、陜西、甘肅、青海、四川、西藏共14個省、市、區(qū)的302個縣。主要發(fā)生在農(nóng)村，有病人約170多萬。

　　在俄羅斯，本病分布于西伯利亞東南部，有兩個病區(qū)，大的一個在赤塔州，小的一個在阿穆爾州，和我國黑龍江、內(nèi)蒙古毗鄰。赤塔州病區(qū)位于額爾古納河的支流烏洛夫河流域，因而本病在俄羅斯也叫烏洛夫病（Urov disease)。按赤塔醫(yī)學(xué)院資料，本病的檢出率在1924年為31.0±0.4%，到1983年降至6.3±0.4%。據(jù)我國楊建伯等1991年對赤塔病區(qū)的考察，只在60歲以上老人中看到典型大骨病病人，青少年中未查出新發(fā)病例。說明在原蘇聯(lián)本病已被控制。

　　在朝鮮，本病分布在北部山區(qū)，即與我國毗連的咸鏡北道、咸鏡南道、平安北道的一些地我。

　　文獻(xiàn)中還提到亞洲、歐洲甚至非洲的一些國家也有本病的散在病例。綜上所述，現(xiàn)在資料說明，本病是發(fā)生在我國、俄羅斯的西伯利亞東南部和朝鮮西北部的一種有明顯地區(qū)性地方病。

　　3.我國大骨節(jié)病病區(qū)

　　其位置大體相當(dāng)于東南溫暖濕潤地帶與西北寒冷干旱地帶之間的過渡部位。一般以山區(qū)、半山區(qū)、丘陵地多見，在山間谷地、河谷、甸子等低洼潮濕地區(qū)發(fā)病亢重。在西北黃土高原，以溝壑地帶發(fā)病較多。東北松嫩平原、松遼平原的個別地方亦可找到發(fā)病很重的村屯。

　　本病病區(qū)大致與土壤低硒地帶一致，與克山�。ㄒ环N地方性心肌病)病區(qū)大部分重疊。

　　4.灶狀分布

　　無論在原蘇聯(lián)或中國，本病不僅只出現(xiàn)在特定的地區(qū)，而且在同一個病區(qū)內(nèi)不同的居民點病情相差懸殊。有時相距很近的2個村屯，1個患病率很高，1個很低。有時在成片發(fā)病地區(qū)內(nèi)卻存在基本無病的“健康島”；或相反，在大片非病區(qū)出現(xiàn)1個“病島”這種灶狀或片狀分布在較長時間內(nèi)保持相對穩(wěn)定，介有時也可見病區(qū)的自然擴(kuò)大或縮小現(xiàn)象。

　　5.病區(qū)分類

　　本病常常隱匿起病，緩慢發(fā)展，很多病變持續(xù)終身，因而不能簡單地以患病率來判定某一時期內(nèi)1個病區(qū)病情的輕重。近來我國流行病學(xué)家提出了“活躍病區(qū)”的概念，按病情活躍程度將病區(qū)劃分為以下3類：

　�、呕钴S病區(qū)：特點是兒童中新發(fā)病例多，手指X線影像以變化迅速、能反映新鮮病變的干骺端改變?yōu)槎嘁姟?P>　　⑵靜止病區(qū)：特點是兒童中找不到新發(fā)病例，手指X線影象以變化緩慢、能反映陳舊病變的骨端改變?yōu)橹鳌?P>　�、窍鄬�靜脈病區(qū)；介于以上兩者之間，兒童中新發(fā)現(xiàn)病例較少，手指X線影像骨端改變多于干骼端改變/

　　6.本病主要發(fā)生于病區(qū)內(nèi)以當(dāng)?shù)禺a(chǎn)玉米與麥類為食的農(nóng)戶，特別是貧困農(nóng)戶。

　�、拍挲g：主要累及生長中的兒童和少年，成年人中新發(fā)病例很少。兒童一般在7～8歲開始發(fā)病，重病區(qū)的發(fā)病可以提前。陜西曾報道3個月零7天的嬰兒X線檢查有類似本病的干骼端變化。永壽縣大骨節(jié)病科學(xué)考察中在3歲兒童病理證實為大骨節(jié)病；但檢查140例病區(qū)胎兒，均未發(fā)現(xiàn)本病的典型改變。

　�、菩詣e：男女發(fā)病率無明顯差別。

　　⑶民族：我國漢、滿、回、蒙、朝、藏、達(dá)斡達(dá)民族，生活在病區(qū)的俄羅斯人、日本人均可罹患，看不出有種族易感性。有些調(diào)查中看到的民族間的差異，實際上可能只是反映了生活條件方面的差別。例如東北有的病區(qū)內(nèi)漢族居民患病重，朝鮮族輕，可能主要與主食不同有關(guān)�；疾≈氐臐h族居民以玉米為主食，患病輕的朝鮮族居民主食為大米。朝鮮族居民主食為玉米者，即與漢族居民同樣患病。

　�、燃彝ザ喟l(fā)：久居病區(qū)的同一家庭內(nèi)常見2個以上的患者。這可能由于在同樣生活條件下接觸致病因素的機(jī)會相等，不能證明有遺傳因素參與。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　一、癥狀與體征

　　本病常在不知不覺中起病，病人初期可能自覺缺乏，四肢無力，皮膚感覺異常（如有蟻走感、麻木感等)，肌肉酸麻、疼痛等。這些癥狀常常不衡定，不明顯。其主要的、典型的臨床表現(xiàn)都與骨軟骨損害和關(guān)節(jié)功能狀態(tài)密切相關(guān)。

　　1.早期表現(xiàn)

　　在關(guān)節(jié)明顯變大、出現(xiàn)短指（趾)畸形之前，早期癥狀、體征多缺乏特征性。根據(jù)大量調(diào)查和隨訪觀察，以下幾種表現(xiàn)值得重視。

　�、抨P(guān)節(jié)疼痛：往往為多發(fā)性、對稱性，常先出現(xiàn)于活動量大的指關(guān)節(jié)和負(fù)重量大的膝、踝關(guān)節(jié)。病人感覺為脹痛、酸痛或“骨縫痛”。

　�、浦肝垂�(jié)彎曲：即第2、3、4指的末指節(jié)向掌心方向彎曲，常大于15º。這是本病出現(xiàn)最早的體征，在病區(qū)對早期診斷具有一定意義。但非病區(qū)少數(shù)兒童也可有程度較輕（小于15º)的指末節(jié)彎曲現(xiàn)象；病區(qū)沒有指末節(jié)彎曲的青少年也可發(fā)生本病。指末節(jié)彎曲常與手指歪斜并存。歪斜以食指多見，其次是中指、環(huán)指。

　　⑶弓狀指：手指向掌側(cè)呈弓狀屈曲。

　　⑷凝狀指節(jié)增粗：一般發(fā)生在中節(jié)。

　　2.病情發(fā)展后的表現(xiàn)

　　本病病情發(fā)進(jìn)展以后，除關(guān)節(jié)疼痛等早期表現(xiàn)繼續(xù)加重外，主要有以下癥狀體征出現(xiàn)：

　�、抨P(guān)節(jié)增粗：最多見的是多發(fā)性、對稱性指間關(guān)節(jié)增粗，常先出現(xiàn)在第二、三、四指的第一指間關(guān)節(jié)。一般右手指關(guān)節(jié)增粗比左手明顯，受機(jī)械損傷的關(guān)節(jié)或婦女帶頂針的指關(guān)節(jié)增粗較重。

　�、脐P(guān)節(jié)活動障礙：在手表現(xiàn)為晨起感覺握拳僵硬，握拳不緊，指尖不能接觸掌橫紋，握住的拳不能迅速伸展。肘關(guān)節(jié)屈伸受限，呈屈曲攣縮。肩關(guān)節(jié)受累時病人用手從頭后摸不到對側(cè)的耳朵，甚至洗臉洗不著前額。膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻或外翻，呈羅圈腿或剪刀形腿。由于膝、髖關(guān)節(jié)屈曲變形，病人蹲下困難，腰部脊柱代償性前凸，臀部后凸，走路時步幅小，出現(xiàn)搖擺或瘸拐，呈“鴨行步態(tài)”，踝關(guān)節(jié)跖屈和背伸障礙。病人的疼痛和活動障礙常表現(xiàn)為休息后或晨起加重，稍事活動癥狀減輕。不少病人晨起后，需先扶床沿“遛遛”，然后才能邁步。

　�、顷P(guān)節(jié)磨擦音：從細(xì)小捻發(fā)音到粗糙的磨擦音不等。由于關(guān)節(jié)面不光滑、關(guān)節(jié)囊滑膜絨毛的增生、脫落等因素引起。

　�、汝P(guān)節(jié)游離體：既可來源于剝落的關(guān)節(jié)軟骨碎片，也可由增生的滑膜絨毛脫落而來，后者多為細(xì)小的米粒小體。游離體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)活動可能被卡住，形成關(guān)節(jié)絞鎖而引起劇痛；隨關(guān)節(jié)活動使游離體松動而得到緩解。

　�、晒趋兰∥�縮：本病的四會肌肉，特別是小腿和前臂的屈側(cè)肌肉常見萎縮，有時甚至出現(xiàn)在關(guān)節(jié)有明顯改變之前。本病后期由于疼痛和關(guān)節(jié)活動受限制，更有廢用性因素參與，以致萎縮更加嚴(yán)重。

　　⑹短指（趾)畸形：指節(jié)發(fā)育比常人短，手小形方�；蛞蚋髦福ㄖ�)發(fā)育障礙程度不同，其長短失去正�；ハ嚅g的比例關(guān)系。

　�、硕讨�畸形，身材矮�。焊鞴軤罟前l(fā)育障礙程度常不均等。有的病人橈骨早期生長停止，尺骨相對較長，尺骨莖突向下主背側(cè)移位，手向橈側(cè)傾斜，造成巴德隆畸形（Madelung's deformity)。發(fā)病年齡小而病變重者可形成大骨節(jié)病性侏儒，病人肢體與頭及軀干不成比例，一般上臂明顯短于前臂，小腿明顯短于大腿，軀干接近正常人。

　　3.本病的分期分度

　　根據(jù)病的情輕重，本病可分為早期、Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度，其主要臨床表現(xiàn)見表102-3。根據(jù)15年以上大骨節(jié)病病人的回顧性調(diào)查，早期病人有的可變?yōu)檎�常，有的可演變成Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度，�?歲以后發(fā)病者無1例變?yōu)棰蠖�。早期臨床體征有可逆性，Ⅰ度以上患者可保持不變或持續(xù)加重。因而對早期患者的治療極為重要。

表102-3　大骨節(jié)病分度及其臨床表現(xiàn)

注：符號意義，-，無；±，可疑；+，輕度；++，中度；+++，重度。

　　由表102-3可見，早期與Ⅰ度的主要分界點在于是否確有多個指關(guān)節(jié)增粗；Ⅰ度與Ⅱ度的主要分界點在于是否有短指畸形；Ⅱ度與Ⅲ度的主要分界點在于是否有短肢畸形、身材矮小。

　　二、X線分型

　　因軟骨壞死而繼發(fā)的骨質(zhì)改變的X線影像已見表102-1、102-2。由于病人發(fā)病年齡、受累部位、病變發(fā)展階段不同，X線有不同表現(xiàn)。原蘇聯(lián)與我國學(xué)者曾主要依據(jù)于部X線改變將本病分為以下幾型。

　　⑴干骼型：以干骼端改變?yōu)橹�，包括臨時鈣化帶變薄、模糊、中斷、消失，干骼端出現(xiàn)凹陷、硬化等。干骺型發(fā)生于學(xué)齡前及學(xué)齡兒童，反映骺板軟骨壞死后的繼發(fā)變化，代表大骨節(jié)病較早的損害，臨床癥狀多為陰性或非常輕微。干骺型的X線變化除很明顯的硬化在非病區(qū)兒童中較少見外，其他征象均可在非病區(qū)兒童中出現(xiàn)。因而在同一地區(qū)沒有發(fā)現(xiàn)Ⅰ度以上典型病例的情況下，不宜僅憑某幾點干骺端X線改變就診斷為本病。前面談過的日本發(fā)現(xiàn)的所謂大骨節(jié)病，就是由于沒有充分注意到這一點。

　�、聘慎抗趋啃停撼�上述干骼端變化外，骨骺也有變化，如骨骺常呈錐狀或其他變形，嵌入凹陷的干骺端等。此型多發(fā)生于學(xué)齡及青春期，反映骺板軟骨的一部分發(fā)生全層壞死，其干骺側(cè)和骺核側(cè)同時有生長障礙和骨質(zhì)變化，局部骺板早期穿通化骨。這是干骺型的進(jìn)一步發(fā)展。

　�、枪嵌诵停阂怨嵌烁淖�?yōu)橹鳎�包括骨性關(guān)節(jié)面模糊不整、變薄、中斷、凹陷變形、硬化、甚至碎裂等改變。多發(fā)生于學(xué)齡兒童至青春期以后年齡段，反映關(guān)節(jié)軟骨深層壞死繼發(fā)的骨質(zhì)改變。骨端的變化發(fā)展較慢，合并其他關(guān)節(jié)損害多。骨端出現(xiàn)變化的診斷意義比干骺端的變化更重要，更具有特異性。

　　⑷骨關(guān)節(jié)型：見于骺線閉合、骺板軟骨消失之后，包括骨關(guān)節(jié)面的嚴(yán)重破壞、凹凸不平、增生硬化、骨刺形成、骨質(zhì)碎裂、囊性變、骨端粗大畸形等改變。常累及多關(guān)節(jié)，X線所見類似退行性（增生性)關(guān)節(jié)病，是本病的晚期表現(xiàn)。

　　除以上4型外，近年還有人增加干骺骨端型、干骺骨骺骨端型等。

　　盡管這類分型至今仍為放射線學(xué)工作者所沿用，但這種按部位的描述性分類既不便于和臨床分度結(jié)合，又難以反映病變性質(zhì)；且當(dāng)有多個關(guān)節(jié)受累時，每個病變部位表現(xiàn)不一，因素使用這種分型方法有很大的局限性。

【輔助檢查】　返回

　　大骨節(jié)病除骨軟骨損害和骨骼肌萎縮小，其他組織臟器迄今尚未證明有何規(guī)律性改變。對于軟骨壞死及繼發(fā)的骨質(zhì)改變，目前還缺乏可靠的、簡便易行的實驗室檢測手段。另外，本病已形成的骨骼病變可延續(xù)終身，早年研究者對本病所做的一些實驗室檢查，其所見空間哪些是本病所固有的，哪些是繼發(fā)反應(yīng)或合并其他疾病的結(jié)果，也不易分辨。近年來有些檢查是為研究發(fā)病機(jī)制而進(jìn)行的，對觀察群體有其意義，應(yīng)用于個體價值不大。這里介紹近年來的一些主要研究結(jié)果。

　　1.與骨、軟骨代謝有關(guān)的檢查

　�、叛獫{堿性磷酸酶（ALP)活性升高，特別是X線有典型改變的大骨節(jié)病兒童較病區(qū)健康對照和非病區(qū)健康對照均有顯著增高。在沒有明顯肝、腎等臟器官損害的情況下，ALP主要來自骨骼，反映成肌細(xì)胞功能活躍。

　�、颇蛑辛u賴氨酸明顯增高，且隨X線所反映的病情加重而上升。側(cè)同樣為膠原分解產(chǎn)物的羥脯氨酸變化卻不太規(guī)律。有時報告中尿羥脯氨酸在活躍重病區(qū)有增高趨勢，有的報道則相反。

　�、悄蛑辛蛩彳浌撬兀–hs)的排泄量升高，反映軟骨基質(zhì)的分解增多。Chs的硫酸化程度降低，用醋酸纖維素薄膜電滬泳法查出病人尿中Chs的電泳遷移率明顯變大，說明Chs的分子量變小。

　�、妊�液硫酸化因子活力低下（見前文)。

　　2.與肌肉代謝有關(guān)的檢查

　　由于本病病人骨骼肌萎縮出現(xiàn)較早，故很早就有人測定反映肌肉代謝的一些成分。早年和近年檢測的結(jié)果大同小異�；�本變化是，血中肌酸、肌酐含量減少，尿肌酸含量明顯升高，尿肌酐偏低或變化不顯著。

　　3.紅細(xì)胞的形成與功能改變

　　在光鏡下，本病患兒血中靶形紅細(xì)胞出現(xiàn)的頻率增多。在掃描電鏡下，變形的紅細(xì)胞（棘狀細(xì)胞和口狀細(xì)胞)增多。這些都提示本病的紅細(xì)胞膜有結(jié)構(gòu)與功能的異常。前面我們已談過本病患兒紅細(xì)胞膜的總磷脂量減少，磷脂中各種組分的比例失常，表明紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)有一定改變。在功能方面，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞膜上的Na⁺，K⁺-ATP酶活性有下降趨勢，紅細(xì)胞骨架蛋白之一的肌動蛋白有增加趨勢，熒光偏振技術(shù)測定結(jié)果表明紅細(xì)胞膜的流動性稍有降低。

　　4.血液酶譜

　　應(yīng)用生化自動分析儀檢測，發(fā)現(xiàn)本病患兒血漿中的谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶等均較對照組增高。雖然這些變化程度較輕，但在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異，并在多個病區(qū)的檢查中能得到重復(fù)。這些改變提示本病除骨、軟骨受累外，還可能有其他組織細(xì)胞輕微的、可逆性的損害。

　　5.與機(jī)體代硒有關(guān)的改變

　　本病病人的血硒、發(fā)硒、尿硒、紅細(xì)胞硒無降低，含硒的血液谷胱甘肽過氧化物酶（CSH-Px)活性下降；與此相一致，血中脂質(zhì)過氧化物的含量明顯高于非病區(qū)對照人群。應(yīng)注意的是，這些變化主要反映了病區(qū)人群與非病區(qū)人群之間的差異；同樣居住在病區(qū)的人群，則無論病輕組、病重組、或病區(qū)健康組之間，都看不出有何規(guī)律性的差別。

　　6.免疫功能狀況

　　永壽縣大骨節(jié)病科學(xué)考察的檢測表明，病人的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均無顯著變化。便來自內(nèi)蒙古的報道稱本病病兒的IgM明顯低于對照組。

　　在永壽縣考察中測定病人血清中9種抗體（包括抗軟骨細(xì)胞抗體、抗心肌抗體、抗線粒體抗體、抗骨骼肌抗體等)均為陰性。提示本病不像是自身免疫性疾病。

【鑒別診斷】　返回

　　臨床上需要與大骨節(jié)病鑒別的疾病主要有2類，一類是引起關(guān)節(jié)粗大、疼痛的疾��；一類是引起軟骨內(nèi)成骨障礙、短肢畸形、身材矮小的疾病。鑒別時主要應(yīng)掌握各自疾病的特征，以及大骨節(jié)病有地區(qū)性等特點。

　�、磐诵行怨顷P(guān)節(jié)�。ü顷P(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎)：其與晚期大骨節(jié)病的相同之處是有關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和破壞脫落，發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)粗大、活動愛限制。和大骨節(jié)病不同之處在于：①多發(fā)生于40歲以后的成人，青年人少見，幾乎不見于兒童；②無短指（趾)、短肢畸形；③關(guān)節(jié)受累為非對稱性；④肌萎縮不明顯。

　�、品蛛x性骨軟骨炎：在關(guān)節(jié)軟骨部分分離形成關(guān)節(jié)游離體、引起關(guān)節(jié)交鎖方面，與大骨節(jié)病晚期有相似之點。主要不同之點是：①受累部位主要是雙膝關(guān)節(jié)或革單一關(guān)節(jié)（如踝部)，手指改變少見；②不影響骺板軟骨生長，無短指、短肢畸形；③多有外全國各地史。

　　⑶類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：在好發(fā)生于青少年，開始我累及手指小關(guān)節(jié)，有多發(fā)、對稱的指關(guān)節(jié)腫大、疼痛等方面與大骨節(jié)病有些類似。明顯不同之點是：①受累關(guān)節(jié)周圍軟組織有腫、熱等炎癥表現(xiàn)，關(guān)節(jié)腫脹呈紡錘形；②重癥病例關(guān)節(jié)最終常出現(xiàn)纖維性強(qiáng)直；③無短指（趾)畸形；④類風(fēng)濕因子（IgM)在70—80%患者中為陽性；⑤20—25%患者皮下有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。

　�、�痛風(fēng)：雖然也有多關(guān)節(jié)受累和手、腕、足、踝等部關(guān)節(jié)腫痛，但以下各點和大骨節(jié)病明顯有別：①發(fā)病年齡大部分在40歲以下；②多有家族遺傳史；③受累關(guān)節(jié)有紅、腫、熱、痛等急性炎癥表現(xiàn)，發(fā)病急驟，疼痛劇烈；④在關(guān)節(jié)或其他部位皮下有痛風(fēng)石，皮膚如潰瘍排出白色尿酸鹽結(jié)晶；⑤關(guān)節(jié)損害為非對稱性；⑥急性期有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、白細(xì)胞升高等全身反應(yīng)；⑦給予秋水仙堿治療，癥狀迅速緩解。因此容易和大骨節(jié)病鑒別。

　�、�氟骨癥：氟骨癥患者晚期亦可發(fā)生廣泛的關(guān)節(jié)退行性變，關(guān)節(jié)邊緣骨刺增生，關(guān)節(jié)活動障礙，步態(tài)蹣跚。但與大骨節(jié)病不同之處甚多，例如：①發(fā)病地區(qū)不同，2種病重疊的地區(qū)很少；②發(fā)病年齡一般都在成年以后；③多有氟斑牙；④以脊柱及四肢大關(guān)節(jié)受累為主；⑤骨骼病變以骨硬化為主，伴有骨周軟組織的廣泛鈣化、骨化；⑥椎管變窄，椎間孔變小，造成脊髓和神經(jīng)根損傷。故不難與大骨節(jié)病鑒別。

　�、�軟骨發(fā)育不全：在短肢畸形、身材矮小方面與大骨節(jié)病性件儒相鑒別。其主要不同之點是：①為先天性，出生后即四肢短小，生長緩慢；②前額明顯突出，鼻梁深度凹陷；③X線全身多處有軟骨發(fā)育不全畸形；④骨骺增大呈喇叭形，長骨兩側(cè)膨大非常明顯；⑤關(guān)節(jié)不痛或很輕。

　�、�佝僂病：重癥者雖然也影響骨骼生長發(fā)育，但多見于嬰幼兒；有佝僂病特有的囟門關(guān)閉遲、方顱、雞胸、肋骨串珠等表現(xiàn)；X線下骺線增厚，呈毛刷樣；下肢骨干彎曲而形成“X”型或“O”型腿。這些都和大骨節(jié)病明顯不同。

　�、炭送〔。弘m然也有身材矮小，但生后不久即表現(xiàn)出生長發(fā)育滯后；有明顯智力和性功能障礙；有不同程度的聽力和語言障礙；X線骨齡明顯落后，干骺閉合延遲。容易和大骨節(jié)病區(qū)別。

　　在我國和國外，還有幾種與大骨節(jié)病有某些類似的地方性骨關(guān)節(jié)病。例如：①趴子�。褐饕�流行在四川川西平原的大邑、廣漢以及川南丘陵地區(qū)的內(nèi)江、資中、資陽、簡陽等市縣部分農(nóng)村；②Mseleni�。喊l(fā)生在南非及Zululand的Mseleni及其鄰近地區(qū)；③Malnad�。�家庭性關(guān)節(jié)炎)：發(fā)生在印度南部Malnad地區(qū)的40多個村落。這3部地方病和大骨節(jié)病的相似之處較多，例如：多在兒童和青少年時期發(fā)��；都發(fā)生在貧困農(nóng)戶；引起骨骼生長障礙和關(guān)節(jié)活動障礙，不成比例地肢體縮短等。和大骨節(jié)病不同的是，這3種病都主要侵犯四肢大關(guān)節(jié)，特別是髖關(guān)節(jié)受累重，而指（趾)小關(guān)節(jié)則病變輕或不受累。由于這些病的流行地區(qū)比較狹小，實際上不存在和大骨節(jié)病相鑒別的問題。它們和大骨節(jié)或許是“妹妹病”。這3種病發(fā)生在相距十分遙遠(yuǎn)的不同國度，卻為何如此相似，在病因上是否有共同之處，是很值得探討的課題。

【預(yù)防】　返回

　　1.改良水質(zhì)

　　針對病區(qū)居民飲水礦化度較低、自然污染較重的情況，應(yīng)努力改良水質(zhì)。有條件的地方可依據(jù)當(dāng)?shù)厮�文地質(zhì)條件打深井，或引水質(zhì)好的泉水入村。應(yīng)加強(qiáng)對飲水源的保護(hù)，防止污染。水質(zhì)不良、有機(jī)物含量高者可因地制宜修建濾水設(shè)施，集中濾過，統(tǒng)一供水。

　　2.改善糧食質(zhì)量

　　針對病區(qū)居民食物單調(diào)、偏食情況，應(yīng)提倡應(yīng)農(nóng)作物種植多樣經(jīng)和食物多樣化。北方有水利條件的病區(qū)可以改旱田為水田，把以玉米或小麥為主的主食改為以大米為主。人糧食的收割、運(yùn)輸至貯存貯存，都要及時充分晾曬或烘干，防止糧食霉變。谷物磨粉前后，也應(yīng)保養(yǎng)充分干燥，以遏制霉菌的繁殖和產(chǎn)生毒素。

　　3.補(bǔ)硒

　　這是針對病區(qū)土壤、農(nóng)作物分硒而采取的措施。作為大面積投硒預(yù)防，可考慮農(nóng)作物噴硒。例如在小麥或玉米的揚(yáng)花期前后，向葉面噴灑亞硒酸鈉水溶液2—3次，每次每畝地噴水劑10—25mg，內(nèi)含亞硒酸鈉1g。還可給盆硒土壤施氮、磷、硒復(fù)合肥料，相當(dāng)每畝農(nóng)田施用含15g左右亞硒酸鈉的硒肥。初步試驗表明，一次施硒后3年內(nèi)均能提高糧食中的硒含量，不必年年施肥。當(dāng)然這需要對土壤、糧食中的硒含量進(jìn)行監(jiān)測，以保證硒肥的合理使用。

　　大規(guī)模補(bǔ)硒黨政軍可在食鹽中加硒。硒鹽配制方法是，每噸鹽加入亞硒酸鈉15g，攪捧均勻。這和碘鹽預(yù)防碘缺乏病一樣，也是一種簡便易行的方法。