動脈粥樣硬化(心血管疾病)

　　三、病理變化

　　動脈壁的年齡變化：據(jù)國內研究，早在3個月胎齡時即見到主動脈內彈力膜分層，中膜淺層SMC空過彈力膜窗孔進入內膜，其后SMC增生，產(chǎn)生膠原、彈性纖維及蛋白多糖。內膜隨著年齡增長而逐漸增厚。此外，在動脈杈或分支開口處常見小塊白色增厚區(qū)，稱為內膜墊（intimal cushion）。內膜墊由SMC、膠原纖維及蛋白多糖組成，可能是對血流剪應力的反應。據(jù)病理普查結果表明，動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與年齡的關系十分密切。動脈杈、分支開口及血管彎曲的凸面為病變的好發(fā)部位。

　　1．脂紋 脂紋（fatty streak）是動脈粥樣硬化的早期病變。據(jù)尸檢普查，9歲以下兒童的主動脈脂紋檢出率為11.5％，10～19歲為48.96％。肉眼觀，主動脈的脂紋常見于其后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點及寬約1～2mm、長短不一的黃色條紋，不隆起或稍微隆起于內膜表面。

　　脂紋的形成多先有高脂血癥，高脂血癥或其它有害因子可造成內皮損傷，使其表面糖萼變薄，內皮細胞間間隙增寬。LDL與內皮細胞的高親和性受體結合而被攝取，通過胞漿，進入內皮下間隙，并被內皮細胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產(chǎn)生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)[OX-Lp(a)]。

　　在動脈分杈、分支開口處以及變曲動脈的凸面的血流剪應力減低，并可出現(xiàn)渦流，這使單核細胞易離開軸流與內皮接觸。已知內皮細胞能分泌幾種粘附分子，例如細胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可與白細胞表面的受體β₂整合素（β₂integrin，包括LFA-1及MAC-1）結合，VCAM-1可與白細胞的受體（VLA-4）結合，從而使單核細胞粘附于內皮表面。

　　單核細胞遷入內皮下間隙受多種因素影響。其中最重要的是SMC分泌的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），對單核細胞有很強的趨化活性。此外，動脈壁細胞產(chǎn)生的生長因子（如PDGF）及OX-LDL等對單核細胞亦有趨化活性。遷入內皮下間隙的單核細胞被激活并分化成巨噬細胞。

　　OX-LDL、OX-Lp(a)可與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取。這些受體對膽固醇無下調作用，因而被巨噬細胞攝取的脂質愈來愈多，直至形成泡沫細胞（foam cell）（圖8-1）。

圖8-1 單核細胞遷入內膜及泡沫細胞形成模式圖

LDL滲入內皮下間隙（SES），被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細胞（MC）遷入內膜，OX-LDL與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取，泡沫細胞形成（EC：內皮細胞，SMC：平滑肌細胞）（仿Schwartz）

　　大量泡沫細胞聚集即形成脂紋，內皮隆起及變形。電鏡下，巨噬細胞源性泡沫細胞表面富有突起，形成絲狀偽足；胞漿內含有大量較小的脂質空泡和溶酶體，有時還見到膽固醇結晶；核卵圓或略呈腎形，異染色質常呈塊狀緊靠核膜，偶見1～2個核仁。內皮細胞、巨噬細胞及SMC均可分泌生長因子〔PDGF、纖維母細胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等〕，在其作用下，原已存在于內膜的SMC增生；中膜SMC發(fā)生表型轉變（phenotypic modulation），即由收縮型（胞漿內含大量肌絲及致密體）轉變?yōu)楹铣尚停ê�大量粗面內質網(wǎng)、核蛋白體及線粒體）；同時，SMC穿過內彈力板窗孔遷移入內皮下間隙并增生。SMC表面有LDL受體，可結合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細胞（肌源性泡沫細胞）。電鏡下，肌源性泡沫細胞多呈長形，或有突起，多少保持SMC的特點，胞漿內可見肌絲和致密體，脂質空泡多少不定，一般稍大，有時能見到基底膜（圖8-2）。

圖8-2 脂紋組織結構模式圖

內皮下間隙（SES）大量巨噬細胞源性泡沫細胞聚集，中膜SMC穿過內彈性膜（IEL）窗孔遷入內膜，增生并攝取脂質，內膜隆起及變形EC：內皮細胞

　　病變的進展：已知OX-LDL具有細胞毒性，當大量OX-LDL被巨噬細胞攝取，超過了其清除能力時可引起泡沫細胞的壞死，導致細胞外脂質核心形成。加之，SMC大量增生，穿插于巨噬細胞源性泡沫細胞之間，產(chǎn)生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變?yōu)槔w維斑塊（圖8-3）。

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