實驗動物科學:第三節(jié)　影響動物實驗效果的動物因素

動物實驗是現(xiàn)代醫(yī)學的常用方法，是進行教學、科研和醫(yī)療工作必不可少的重要手段和工具。因此已成為科學工作者必須掌握的一項基本功。

要想獲得正確可靠的動物實驗結(jié)果，就必須了解影響動物實驗效果的各種因素，排除各種影響實驗結(jié)果的干擾因素。這里著重討論與實驗動物有關(guān)的各種影響因素。

一、種屬

不同種屬的哺乳動物生命現(xiàn)象，特別是一些最基本的生命過程，有一定的共性。這正是在醫(yī)學實驗中可以應用動物實驗的基礎(chǔ)，但另一方面，不同種屬的動物，在解剖、生理特征和對各種因素的反應上，又各有個性。例如不同種屬動物對同一致病因素的易感性不同，甚至對一種動物是致命的病原體，對另一種動物可能完全無害。因此，熟悉并掌握這些種屬差異，有利于動物實驗的進行，否則可能貽誤整個實驗。例如在研究醋酸棉酚對雄性動物生死功能的影響時，不同動物的反應很不一樣，小鼠對醋酸棉酚很不敏感，不宜選用。而大鼠和地鼠就很敏感。很適宜。又如，以家兔作為研究排卵生理的實驗時，則應知道，家兔是“誘發(fā)性排卵動物”，即一般情況下只有交配才引起排卵，這一特點可以用來方便地實驗各種處理因素的抗排卵作用。但另一方面，這種排卵和人及其它一些哺乳動物的自發(fā)性排卵有較大差異，在應用這些實驗結(jié)果時應予以注意。

在不同種屬動物身上作的實驗結(jié)果有較大差異。由于不同種屬動物的藥物代謝動力學不同，對藥物反應性也不同，所以藥效就不同。吸收過程差異：如大鼠吸收碘非�？欤�而兔和豚鼠則吸收得慢，因而碘在二者的藥效也就有差異。排泄過程的差異：如大鼠體內(nèi)的巴比妥在3天內(nèi)可排出90%以上，而雞在7天內(nèi)僅排出33%，因此巴比妥對雞的毒性比對大鼠要大得多。氯霉素在大鼠體內(nèi)主要隨膽汁排泄，存在肝腸循環(huán)現(xiàn)象，半衰期較短，藥物作用時間的長短就有差異。代謝過程差異：如磺胺藥和異煙肼在犬體內(nèi)不能乙�；�，多以原型從尿排出；在兔和豚鼠體內(nèi)能夠乙�；�，多以乙�；�形式隨尿排出；而在人體內(nèi)部分乙�；�，大部分是與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨尿排出。乙�；�后不但失去了藥理活性，而且不良反應也增加。可見這兩種藥物對不同種屬動物的藥效和毒性都有差別。

不同種屬動物對藥物的反應也有差異，大鼠、小鼠、豚鼠和兔對催吐藥不產(chǎn)生嘔吐反應，在貓、犬和人則容易產(chǎn)生嘔吐。組織胺使豚鼠支氣管痙攣窒息而死亡，對于家兔則是收縮血管和使右心室功能衰竭而死亡。苯可使家兔白細胞減少及造血官發(fā)育不全，而對狗卻引起白細胞增多及脾臟和淋巴結(jié)增生；苯胺及其衍生物對狗、貓、豚鼠能引起與人相似的病理變化，產(chǎn)生變性血紅蛋白，但在家兔身上則不易產(chǎn)生變性血紅蛋白，在小鼠身上則完全不產(chǎn)生。

不同種屬動物的基礎(chǔ)代謝率相差很大。常用的實驗動物中以小鼠的基礎(chǔ)代謝最高，鴿、豚鼠、大鼠次之，豬、牛最低。

二、種系

實驗動物由于遺傳變異和自然選擇作用，即使同一種屬動物，也有不同品系，經(jīng)過采用不同遺傳育種方法，可使不同個體之間在基因型上千差萬別，表現(xiàn)型上同樣參差不齊。因此，同一種屬不同種系動物，對同一刺激的反應有很大差異。不同品系的小鼠對同一刺激具有不同反應，而且各個品系均有其獨特的品系特征。例如DBA/2小鼠100%的可發(fā)生聽源性癲癇發(fā)作；而C57BL小鼠根本不出現(xiàn)這種反應。BALB/cAnN小鼠對放射線極敏感；而C57BR/CdJN小鼠放射線卻具有抗力。C57L/N小鼠對瘧原蟲易感，而C58/LwN、DBA/₁JN小鼠對瘧原蟲感染有抗力。STR/N小鼠對牙周病易感，而DBA/2N對牙周具有抗力。C57BL小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素（以嗜伊紅細胞為指標)的敏感性比DBA小鼠高12倍；DBA小鼠對雌激素（以乳腺變化為指標)比C57BL小鼠敏感。已經(jīng)證明DBA小鼠的促進性腺素含量比A種小鼠高1.5倍，而C3H小鼠的甲狀腺素含量比C57BL小鼠高1.5倍。摘除C57BL小鼠的卵巢對腎上腺無明顯影響，但摘除DBA小鼠的卵巢卻使腎上腺增大，對CE小鼠甚至引起腎上腺癌。乙烯雌酚可引起B(yǎng)ALB/c小鼠的睪丸痛，而C3H小鼠則不能。

三、年齡和體重

年齡是一個重要的生物量，動物的解剖生理特征和反應性隨年齡而有明顯的變化。一般情況幼年動物比成年動物為敏感。如用斷奶鼠或仔鼠作實驗其敏感性比成年鼠要高。這可能與抗體發(fā)育不健全，解毒排泄的酶系尚未完善有關(guān)。然而，有時因于敏感而與成年動物的試驗結(jié)果不一，所以一般認為不能完全取代成年動物的試驗。老年動物的代謝。功能低下，反應不靈敏，不是特別需要一般不選用。因此，一般動物實驗設(shè)計應選成年動物進行實驗。一些慢性實驗，觀察時間較長，可選擇年幼、體重較小的動物作實驗。研究性激素對機體影響的實驗，一定要用幼年的或新生的動物。制備Alloxan糖尿病模型和進行一些老年醫(yī)學的研究應選用老年動物。10～28月齡小鼠用了氯丙嗪后出現(xiàn)血糖升高，而老年的小鼠則是血糖降低。吩噻嗪類藥物產(chǎn)生錐體外系癥狀隨年齡增加而增加。咖啡堿對老年大鼠的毒性較大，對幼年大鼠毒性較小。

有人將大鼠、小鼠按年齡分成幼年、成年和老年3組，觀察年齡對乙醇、汽油、戊烷、苯和二氯乙烷等急性毒性的影響。小鼠以6～8周，14～18周和18～24周，大鼠以1～1.5個月，8～10個月和18～24個月分成相應的3組。按LD₅₀及麻醉濃度來看，敏感性基本上顯示幼年>老年>成年。

對毒物反應的年齡差異，可能與解毒酶活性有關(guān)。胎兒時因缺乏這些酶，故對毒物很敏感。新生兒約在出生后8周內(nèi)解毒酶才達到成人水平。大鼠的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶，約在出生后30天才達到成人大鼠的水平。兔出生2周后，肝臟開始有解毒活性，3周后活性更高，4周后已成年人接近。

實驗動物年齡與體重一般是呈正比關(guān)系的，小鼠和大鼠常根據(jù)體重來推算其年齡。但其體重的和飼養(yǎng)管理有密切關(guān)系，動物正確年齡應查其出生日期為準。常用幾種實驗動物的成年時年齡和體重、壽命可參看表11-9。

表11-9　成年動物的年齡、體重和壽命比較

動物比較生理和生化學的研究表明，動物的一系列功能指標的參數(shù)與體重有顯著相關(guān)（見表11-10)。

表11-10　哺乳動物機體功能狀態(tài)與體重zxtf.net.cn的關(guān)系

四、性別

許多實驗證明，不同性別動物對同一藥物的敏感性差異較大，對各種刺激的反應也不盡一致，雌性動物性周期不同階段和懷孕、授乳時的機體反應性有較大的改變，因此，科研工作中一般優(yōu)先選雌性動物或雌雄各半做實驗。動物性別對動物實驗結(jié)果不受影響的實驗或一定要選用雌性動物的實驗例外。

藥物反應中性別差異的例子很多，如激肽釋放酶能增加雄性大白鼠血清中的蛋白結(jié)合碘，減少膽固醇值，然而對雌性大白鼠，它不能使碘增加，反而使之減少。角新堿給與5～6周齡的雄性大白鼠，可以見到鎮(zhèn)痛效果，如給雌性大白鼠，則沒有鎮(zhèn)痛效果。3月齡的Wistar大鼠攝取乙醇量按單位體重計算，雌性比雄性多，排泄量雌的也多。還可舉出更多的例子。藥物反應性方面的性別差異可見表11-11。

五、生理狀態(tài)

動物的生理狀態(tài)如懷孕、授乳時，其對外界環(huán)境因素作用的反應性常較不懷孕、不授乳的動物有較大差異。因此，在一般實驗研究中不宜采用這種動物。但當為了某種特定的實驗目的，如為了闡明藥物對妊娠及后裔在胎內(nèi)、產(chǎn)后的影響時，就必須選用這類動物（為了這種實驗目的，大白鼠及小白鼠是最合用的實驗動物)。又如動物所處的功能狀態(tài)不同也常影響對藥物的反應，動物在體溫升高的情況下對解熱藥比較敏感，而體溫不高時對解熱藥就不敏感；血壓高時對降壓藥比較敏感，而在血壓低時對降壓藥敏感性就差，反而可能對升藥比較敏感。

六、健康情況

一般情況下健康動物對藥物的耐受量比有病的動物要大，所以有病動物比較易于中毒死亡。動物發(fā)炎組織對腎上腺激素的血管收縮作用極不敏感。有病或營養(yǎng)條件差的家兔不易復制成動脈粥樣硬化動物模型。狗食量不足，體重