| 公開(公告)號 | CN1659162A |
| 公開(公告)日 | 2005.08.24 |
| 申請(專利)號 | CN03813112.9 |
| 申請日期 | 2003.04.14 |
| 專利名稱 | 三環(huán)凝血酶受體拮抗劑 |
| 主分類號 | C07D405/06 |
| 分類號 | C07D405/06;A61K31/44;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12;A61P35/00;A61P43/00 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2002.4.16 US 60/373,072 |
| 申請(專利權)人 | 先靈公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | S·查卡拉曼尼爾;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;Y·夏;E·P·維爾特里;M·切利亞;W·吳 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | PCT/US2003/011510 2003.4.14 |
| 進入國家日期 | 2004.12.06 |
| 專利代理機構 | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 張元忠;李連濤 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權項 | 一種以結構式I代表的化合物或其一醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶劑合物，其中：單虛線代表一可選擇單鍵；代表一可選擇雙鍵；n是0-2；Q是：或R1獨立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R2獨立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基-、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R3是H、羥基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C2-C6)烯基-、羥基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-；Het是一具有5至10個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其包含1至9個碳原子及1至4個獨立選自N、O及S的雜原子，其中環(huán)中氮可形成氮-氧化物或帶有(C1-C4)烷基的四價基團，其中Het通過環(huán)碳原子連接到B上，且其中Het基團經(jīng)W取代；W是1至4個獨立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-NR4R3、-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相鄰碳形成包含亞甲基二氧基的環(huán))及R21-雜芳基；R4及R5獨立選自H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基及(C3-C6)環(huán)烷基，或R4與R5可共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并與其所連接的氮形成一環(huán)；R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；R8、R10及R11獨立選自R1及-OR1，其限制條件為存在可選擇雙鍵，而R10不存在；R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；B是-(CH2)n3-、順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4及n5是0-2，而R12及R12a獨立選自H、(C1-C6)烷基及鹵素；當虛線代表一單鍵時，則X是-O-或-NR6-；或當該鍵不存在時，則X是-OH或-NHR20；當虛線代表一單鍵時，則Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或當該鍵不存在時，則Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一R13獨立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2N4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵烷基及鹵素，其中，n6是0-4；每一R14獨立選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵素及鹵烷基，其中n6是0-4；或R13與R14共同形成一具有3-6個原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)；其中，至少R13或R14中之一獨立選自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；當虛線代表一單鍵時，則R15不存在，當鍵結不存在時，R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；R16獨立選自(C1-C6)烷基、苯基及芐基；R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、鹵烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜環(huán)基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；R17、R18及R19獨立選自H、(C1-C6)烷基、苯基及芐基所組成的群；R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1至3個獨立選自H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-C(O)R17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；R22是H或(C1-C6)烷基；R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NHR24或-SO2NHR24 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及經(jīng)雜環(huán)取代的式I三環(huán)化合物或其一醫(yī)藥上可接受的鹽，其中：虛線代表一可選擇的單鍵；代表一可選擇雙鍵；n為0-2；Q是環(huán)烷基，視情況可經(jīng)R13及R14取代；R13及R14獨立選自于(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素及鹵烷基；或R13與R14共同形成一具有3-6個原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)；Het為視情況經(jīng)一單環(huán)或雙環(huán)取代的雜芳基；及B是一鍵結、亞烷基，或為視情況經(jīng)取代的亞烯基或亞炔基，其中其他取代基如說明書中所規(guī)定。本發(fā)明也揭示含有這些化合物的醫(yī)藥組合物，及投用該化合物以治療與血栓形成、動脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭及癌癥有關疾病的方法。本發(fā)明涵蓋與其他心血管疾病治療藥物的聯(lián)合治療法。 |
| 國際公布 | WO2003/089428 英 2003.10.30 |
