| 公開(公告)號 | CN1252065C |
| 公開(公告)日 | 2006.04.19 |
| 申請(專利)號 | CN01813916.7 |
| 申請日期 | 2001.08.07 |
| 專利名稱 | 噌啉化合物 |
| 主分類號 | C07D403/12(2006.01)I |
| 分類號 | C07D403/12(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;A61K31/502(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2000.8.9 EP 00402255.4 |
| 申請(專利權)人 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | L·F·A·亨內奎恩 |
| 地址 | 瑞典南泰利耶 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2001-08-07 PCT/GB2001/003533 |
| 進入國家日期 | 2003.02.09 |
| 專利代理機構 | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 溫宏艷;馬崇德 |
| 國省代碼 | 瑞典;SE |
| 主權項 | 式I化合物或其鹽：其中：G1、G2、G3、G4和G5中的任何一個是氮并且其它的四個是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5全都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-或-CH2-；Z與任一作為自由碳原子的G1、G2、G3和G4相聯(lián)；n是從0至5的整數(shù)：任一的R1取代基可與吲哚、吖吲哚或吲唑基團中的任何自由碳原子相連，這些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基團的3-位；m是從0至3的整數(shù)；Ra代表氫；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5烯基氨基C1-4烷基或C2-5炔基氨基C1-4烷基；R1代表氫、氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基或二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基；R2代表氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫烷基、-NR3R4，其中R3和R4，可以相同的或不同的各自代表氫或C1-3烷基，或R5X1-，其中X1代表直接的鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-S-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-，其中R6、R7、R8、R9和R10各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R5選自以下22種基團之一：1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它們可以是未取代的或可以被一個或多個選自羥基、氟、氯、溴和氨基的取代基取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11，其中X2代表-O-或-NR12-，其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15，其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3)C1-5烷基X3R16，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-，其中R17、R18、R19，R20和R21各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含1-2個獨立地選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中C1-3烷基可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的環(huán)狀基團可以帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺�；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團的取代基，其中f是O或1；g是0或1；D環(huán)是一個含有1-2個獨立的選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22，其中X4和X5可以相同或不同的各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-，其中R23、R24、R25、R26和R27各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；5)R28，其中R28是含有1-2個獨立的選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，通過碳或氮連接，其中的雜環(huán)基可以帶有一個或二個選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷�；�、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺�；�、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團的取代基，其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含1-2個獨立的選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基，；6)C1-5烷基R28，其中R28如此文中所述；7)C2-5烯基R28，其中R28如此文中所述；8)C2-5炔基R28，其中R28如此文中所述；9)R29，其中R29代表一個吡啶酮基、苯基或含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6-元的芳雜環(huán)基，通過碳或氮連接，其中的吡啶酮、苯基或芳雜環(huán)基可以帶有至多5個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33，其中R30、R31、R32和R33可以是不同的或相同的各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)基團的取代基，其中f是0或1；g是0或1；D環(huán)是一個含1-2個獨立的選自O、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基，其中的環(huán)狀基團可以帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基；10)C1-5烷基R29，其中R29如此文中所述；11)C2-5烯基R29，其中R29如此文中所述；12)C2-5炔基R29，其中R29如此文中所述；13)C1-5烷基X6R29，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-，其中R34、R35、R36、R37和R38各自獨立的代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和R29如此文中所述；14)C2-5 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中G1、G2、G3、G4和G5的任一項是氮且其它的四個是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的鍵；Z與作為自由碳原子的任一G1、G2、G3和G4相連接；n是從0至5的整數(shù)；任一取代基R1可以連接在吲哚、吖吲哚或吲唑基團的任一自由碳原子上；m是從0至3的整數(shù)；Ra代表氫；Rb代表氫或其它上文所定義的基團；R1代表氫、氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B環(huán))其中B環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同的各自代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中R5和X1如此文中所述)及其鹽；制備所述化合物的方法、含有式I化合物或其藥學可接受的鹽做作為活性成分的藥物組合物，以及式I化合物在制備用于在溫血動物體內產生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的應用。式I化合物及其藥學可接受的鹽抑制VEGF的效果，這是一種在治療許多病況包括癌癥和類風濕性關節(jié)炎中有價值的性質。 |
| 國際公布 | 2002-02-14 WO2002/012228 英 |
