慢性淋巴細胞性白血病(慢性淋巴性白血病)
形似成熟的淋巴細胞的克隆性擴增。累及淋巴結(jié)和其他淋巴樣組織，同時伴有進行性的骨髓浸潤并見于外周。
75%的患者診斷時的年齡已超過60歲。發(fā)病率男性為女性的2倍，其病因不明，但有些是有家族史的。本病在日本和中國罕見，僑居美國的日本人中似乎也未見增加，這提示與遺傳因素有關(guān)。
病理學
淋巴細胞的積聚大概是在骨髓中開始并擴散到淋巴結(jié)和其他淋巴組織。脾可腫大，骨髓發(fā)生進行性淋巴細胞浸潤。在晚期造血功能異常導致貧血，粒細胞缺乏和血小板減少以及免疫球蛋白的生成減少。多數(shù)病人發(fā)生低γ球蛋白血癥和抗體反應(yīng)受損。有時看來這些變化似乎與T抑制細胞活性的增強有關(guān)。另外的免疫調(diào)節(jié)異常是易患，表現(xiàn)為免疫性溶血性貧血(庫姆斯試驗陽性)或血小板減少。自身免疫性疾病患第二，第三種惡性瘤的風險中度增加。
慢性淋巴細胞白血病最常見的亞型是B細胞型，幾乎占全部病例。2%～3%為T細胞型，該組甚至還有一種亞型(如大顆粒淋巴細胞伴血細胞減少)。此外其他慢性白血病已劃歸慢性淋巴細胞白血病的有前淋巴細胞白血病，皮膚T細胞淋巴瘤(即Sézary綜合征)白血病期，毛細胞白血病和淋巴瘤白血病(即惡性淋巴瘤晚期所見到的白血病改變)。這些從典型的慢性淋巴細胞性白血病而來的亞型的變化是不可逆的。
癥狀和體征
起病常隱匿，最初可能是從血液化驗或無癥狀的淋巴結(jié)腫大檢查而發(fā)現(xiàn)的。有癥狀的患者主訴常是非特異性的，如疲勞，厭食，體重減輕，勞累時呼吸困難和腹脹(脾腫大或可捫及結(jié)節(jié))。在診斷時的癥狀包括全身淋巴結(jié)腫大，以及輕度到中度的肝脾腫大。隨著疾病的進展，由于貧血可出現(xiàn)蒼白。皮膚浸潤可能是T細胞性患者的一個特點。由于晚期階段低丙球蛋白血癥和粒細胞減少而易發(fā)生細菌性，病毒性和真菌性感染。
實驗室檢查和診斷
本病的特點是持續(xù)性的，淋巴細胞絕對值增多(＞5000/μl)和骨髓淋巴細胞增多(＞30%)。由于骨髓浸潤(占10%病例)，脾腫大或免疫性溶血性貧血和血小板減少癥，診斷時少數(shù)病例可能有中度貧血和血小板減少。低于15%病例有低γ球蛋白血癥并且偶爾出現(xiàn)一種可能在白血病細胞表面(2%～4%病例)發(fā)現(xiàn)一樣的單克隆血清免疫球蛋白峰。
對無癥狀患者可根據(jù)血液細胞計數(shù)的異常，作出慢性淋巴細胞性白血病的診斷。全身淋巴結(jié)腫大而又隱匿地出現(xiàn)上述非特異性癥狀患者應(yīng)當考慮到本病，然后通過全血細胞計數(shù)并抽取骨髓檢查予以確診。與病毒感染有關(guān)的反應(yīng)性淋巴細胞增多癥，可根據(jù)臨床癥狀及血片上出現(xiàn)不典型的淋巴細胞而加以鑒別。B細胞慢性淋巴細胞白血病的細胞上表達B細胞的標志CD5和CD23，通過免疫表型方法可簡便地作出鑒別診斷。淋巴細胞性淋巴瘤的白血病階段，其循環(huán)中的細胞帶有明顯切口的核，而且細胞比慢性淋巴細胞性白血病的要大。Sézary綜合征和毛細胞白血病的細胞也是很獨特的，前者呈腦形核，后者則有胞漿突起。
臨床分期有助于確定治療和判斷預(yù)后。兩種常用的分期方法：Rai法，主要根據(jù)血液學變化，和Binet法，根據(jù)疾病進展來進行劃分(表138-5)。
預(yù)后和治療
B細胞性慢性淋巴細胞性白血病或伴并發(fā)癥的中位存活期約為10年。診斷0期到Ⅱ期的可不經(jīng)治療存活5～20年。診斷為Ⅲ期或Ⅳ期的很可能在診斷后的3～4年內(nèi)死亡。發(fā)展到骨髓衰竭的患者存活期一般都短。慢性淋巴細胞性白血病患者也很可能產(chǎn)生第二種惡性腫瘤。
雖然疾病是進行性的，某些患者卻可多年無癥狀，此類患者在病情活動性進展或出現(xiàn)癥狀之前不需治療。支持療法包括：貧血者輸紅細胞濃縮液；因血小板減少而出血者，輸血小板；并采用抗細菌，真菌或病毒感染措施。感染發(fā)生常與中性白細胞減少和無丙球蛋白血癥有關(guān)，因此抗生素療法必須是能殺菌的。帶狀皰疹常見于皮膚，使用阿昔洛韋和有關(guān)抗病毒藥物治療有效并安全。在6個月內(nèi)發(fā)生2次或2次以上嚴重感染的低丙球蛋白血癥，難治性感染患者或為預(yù)防性治療應(yīng)考慮使用丙球蛋白。
特異療法包括化療，皮質(zhì)類固醇和放射療法，治療并不能延長存活期。過度的治療比治療不足更具危險性。
化療 烷化劑，特別是單用瘤可寧或合并皮質(zhì)類固醇長期用于B慢性淋巴細胞白血病治療。然而氟達拉濱(fludarabine)較為有效，緩解期長于其他藥物，但在延長生存期上尚無定論。干擾素α，脫氧肋間型霉素和2-氯脫氧腺苷對毛細胞白血病非常有效。前淋白血病和淋巴瘤白血病需要多種藥物聯(lián)合化療，常部分有療。
皮質(zhì)類固醇療法 免疫性溶血性貧血和血小板減少癥是皮質(zhì)類固醇療法的適應(yīng)證。對于晚期慢性淋巴細胞白血病，使用強的松每日1mg/kg偶爾可顯著而迅速地改善癥狀。但療效常短暫。由于強的松可引起代謝方面的并發(fā)癥，增加感染的機會及嚴重性，長期使用時應(yīng)予慎重。強的松合并氟達拉濱增加卡氏肺囊蟲和利斯特菌感染的危險性。
放射療法 對淋巴結(jié)病和肝脾腫大者局部照射可使癥狀暫時減輕。小劑量的全身照射偶爾奏效。
慢性髓(粒)細胞性白血病(慢性髓性白血病)
多能干細胞惡性變所致的克隆性骨髓增生，臨床特點為顯著的粒細胞過度生成。
可發(fā)生于兩性和任何年齡；然而＜10歲者少見，患者年齡中位數(shù)約為45歲。
病理學
慢性粒細胞白血病的特點是粒細胞過度生成，主要部位是在骨髓，但也在髓外部位(例如脾和肝)。雖然粒細胞的生成占優(yōu)勢，但惡性克隆也包括紅細胞，巨核細胞，單核細胞，甚至某些T淋巴細胞和B淋巴細胞。正常的干細胞系依然保持，在化療抑制了慢性粒細胞性白血病克隆后仍可能出現(xiàn)。骨髓細胞高度增生，但20%～30%的病人常在幾年后出現(xiàn)骨髓纖維化。多數(shù)病人白血病克隆進展至加速期，最終發(fā)生原始細胞危象(急變期)。此時原始粒細胞腫瘤可發(fā)生在髓外其他部位(如骨，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，淋巴結(jié)和皮膚)。醫(yī).學 全在.線,提供www.med126.com
癥狀和體征
早期患者常無癥狀可能在全血細胞計數(shù)時偶然作出診斷。而其他患者起病隱匿，出現(xiàn)一些非特異性癥狀(如疲勞，衰弱，厭食，體重減輕，發(fā)熱，盜汗或腹部脹滿感)去就醫(yī)而確診。在診斷時，蒼白，出血和碰傷后易出現(xiàn)瘀斑，淋巴結(jié)腫大等體征并不常見。脾臟腫大占60%～70%，常為中等度或偶爾達極度。隨著疾病的進展，脾臟腫大增加，并可出現(xiàn)蒼白和出血。而發(fā)熱，顯著的淋巴結(jié)腫大以及皮膚受累則表明預(yù)后不良。
實驗室檢查
有癥狀的患者在診斷時白細胞總數(shù)常約為200000/μl，但也可達1000000/μl。無癥狀的病人白細胞計數(shù)亦增多，一般＜50000/μl。血小板計數(shù)正�；蛑卸仍黾樱t蛋白濃度往往＞10g/dl。血涂片上雖然白細胞總數(shù)＜50000/μl，未成熟的粒細胞可能并不多見，然而可見到粒細胞系統(tǒng)各分化階段的細胞。嗜酸細胞和嗜堿細胞的絕對數(shù)增多，但淋巴細胞和單核細胞的絕對數(shù)卻可正常。可見少量有核紅細胞。血細胞形態(tài)正常。無論是骨髓抽取液還是在活檢標本中骨髓細胞都高度增生。甚至在診斷時，有些患者已有了些纖維變性。白細胞堿性磷酸酶值極低。
95%的病人染色體分析可顯示Ph染色體。雖然第22號染色體常被稱Ph染色體，但實際呈現(xiàn)的是t(9；22)，第9號染色體含癌基因c-abl的一小片段易位到第22號染色體，與另一基因bcr融合，成為一個融合基因(ABL-BCR)，這種易位是交互的，第22號染色體一小段移位到第9號染色體上。在慢性粒細胞性白血病的發(fā)病機制和表達上ABL-BCR是重要的。在某些患者Ph染色體陰性，但分子學檢查(Southern blot)顯示基因重排。
在疾病加速期發(fā)生貧血和血小板減少。嗜堿粒細胞可能增加，粒細胞成熟有缺陷，未成熟細胞比例以及中性粒細胞堿性磷酸酶的積分可能增加。在骨髓中可能發(fā)生骨髓纖維化，并可見到鐵粒幼紅細胞。惡性克隆的演化可能伴發(fā)新的異常核型。
進一步的演化可能導致原始細胞危象(急性變)，原始髓細胞型(占60%)，但也可出現(xiàn)原始淋巴細胞型(占30%)和原始巨核細胞型(占10%)。這些急性變病例中有80%會發(fā)生另外的染色體異常。
診斷
慢性粒細胞性白血病較易診斷，由于伴有脾腫大，未成熟粒細胞增多，嗜堿和嗜酸粒細胞絕對數(shù)增多，白細胞堿性磷酸酶水平低，并且存在Ph染色體等。在鑒別診斷方面，骨髓纖維化的白細胞增多的病人常出現(xiàn)有核紅細胞，貧血，淚滴狀紅細胞和血小板減少。由癌或感染引起的髓系類白血病反應(yīng)，并不伴嗜酸細胞和嗜堿細胞絕對數(shù)增多，而且白細胞堿性磷酸酶積分往往增高。
預(yù)后
Ph陰性的慢性粒細胞性白血病和慢性粒單細胞性白血病的預(yù)后較Ph陽性的慢性粒細胞性白血病要差。其臨床過程酷似骨髓增生異常綜合征。除骨髓移植成功的病例外，其他治療均不能使本病痊愈。運用INF-α可使中位生存期從3～4年延長至5～8年。5%～10%的病人在診斷后2年內(nèi)死亡；而后每年有10%～15%的死亡，90%在急變期或加速期后死亡。急變后的中位存活期約為2月，如能達到緩解則可延長到8～12個月。
治療
治療的目標是緩解而非治愈。一般而言，癥狀和體征與白細胞總數(shù)直接相關(guān)。因而可使白細胞總數(shù)維持在25000/μl以下，有助于預(yù)防癥狀出現(xiàn)。
羥基脲和其他骨髓抑制藥物可使患者長期保持無癥狀，白細胞總數(shù)在10000/μl以下，但不能達到真正的緩解。由于Ph陽性克隆持久存在于骨髓，使HLA相配的同胞骨髓在疾病早期進行移植，可能出現(xiàn)長期無病期，或許還會使Ph陽性克隆永遠消失。但在疾病加速或原始細胞危象期移植骨髓，成功者很少。(參見第149節(jié))。在Ph陽性患者使用干擾素-α可引起血液學緩解，在20%～25%患者骨髓中Ph陽性細胞消失并獲長期生存。INF-α為大多數(shù)患者選用藥物，每日300萬～500萬u/m2皮下注射，合并使用阿糖胞苷是有效的。
若IFN不能使用，則可選用細胞毒藥物羥基脲。該藥作用時間短，無毒性蓄積作用，可連續(xù)給藥。常在停藥后短期內(nèi)就會出現(xiàn)白細胞增高。始用劑量為1～2g/d，分次口服。服藥期要每1～2周檢查血細胞計數(shù)，并據(jù)此結(jié)果調(diào)整劑量。
白消安不再推薦使用。其他的骨髓抑制劑亦已用于治療慢性期的慢性粒細胞白血病，包括巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，苯丙氨酸氮芥以及環(huán)磷酰胺。由于沒有任何研究表明這些制劑的優(yōu)越性，因而不主張先于羥基脲使用。
脾臟放療雖然極少應(yīng)用，但該療法對難治性病例或伴巨脾晚期病人有益�？偭繛�6～10Gy，每日劑量為0.25～2Gy。開始時劑量宜小并要仔細檢查白細胞數(shù)。療效常不滿意。
脾切除可緩解腹部不適，并改善血小板減少癥以及緩和對輸血的需要。當化療或放療不能控制脾腫大時，始有手術(shù)指征。但并無證據(jù)表明脾切除在本病的慢性期有顯著的療效。
急變期治療慢性髓細胞性白血病急淋變約有50%患者可獲緩解。要根據(jù)急變細胞類型選用化療方案，但緩解期和存活期趨于短暫。約20%～25%的慢性髓細胞性白血病急粒變或急單變患者可獲緩解，但存活時間短暫。
