多發(fā)性骨髓瘤(漿細(xì)胞性骨髓瘤；骨髓瘤病)是一種進(jìn)行性的腫瘤性疾病。其特征為骨髓漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白質(zhì)(游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過(guò)度增生。
多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害，高鈣血癥，貧血，腎臟損害，而且對(duì)細(xì)菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。發(fā)病率估計(jì)為2～3/10萬(wàn)，男女比例為1.6:1，大多患者年齡＞40歲。黑人患者是白人的2倍。
病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制
病因不明。在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒，這提示兩者存在一定的聯(lián)系。該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物。人類IL-6可促進(jìn)骨髓瘤生長(zhǎng)，同時(shí)刺激骨的重吸收。
此種特殊的細(xì)胞來(lái)源尚不明了。通過(guò)免疫球蛋白的基因序列和細(xì)胞表面標(biāo)志分析提示為后生發(fā)中心細(xì)胞惡性變而來(lái)。
病理學(xué)
骨盆，脊柱，肋骨，顱骨最常發(fā)生彌散性骨質(zhì)疏松或散在性溶骨性病變，這由于擴(kuò)增的漿細(xì)胞腫瘤取代或惡性漿細(xì)胞分泌的碎骨細(xì)胞激活素所造成的。溶骨性病損通常是多發(fā)性的，偶爾為孤立的骨髓內(nèi)腫塊。骨外的漿細(xì)胞瘤不常見，但漿細(xì)胞浸潤(rùn)可發(fā)生于任何器官，特別在上呼吸道。
大約有55%病例的漿細(xì)胞瘤產(chǎn)生IgG，稱為IgG型骨髓瘤。約有20%產(chǎn)生IgA，稱為IgA型骨髓瘤。在IgG和IgA型患者中的40%還出現(xiàn)本-周蛋白尿。15%～20%的病人可發(fā)現(xiàn)輕鏈，稱為輕鏈型骨髓瘤。其漿細(xì)胞只分泌游離的單克隆輕鏈(κ或λ本-周蛋白)，電泳中通常無(wú)血清M成分。輕鏈型患者比其他型較多見溶骨性病損，其高鈣血癥，腎功能衰竭及淀粉樣變性的發(fā)病率亦有較高的趨向。IgD型骨髓瘤約占病人的1%，血清水平常相對(duì)較低，嚴(yán)重的本-周蛋白尿則是其特點(diǎn)(80%～90%為λ型)。IgE型骨髓瘤只見過(guò)幾例報(bào)道。無(wú)分泌性的骨髓瘤(在血清或尿中無(wú)可識(shí)別的M成分)極少(不足1%)。
淀粉樣物沉積(參見第18節(jié))占10%，特別可能在伴有Bence Jones蛋白尿的患者發(fā)生。
癥狀和體征
持續(xù)性的無(wú)法解釋的骨骼疼痛(特別是在背部或胸廓)，腎功能衰竭，反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染(特別是肺炎球菌性肺炎)是最常出現(xiàn)的癥狀。病理性骨折和椎骨壓縮常見，后者可能導(dǎo)致脊髓受壓迫和截癱。由于在腎小管廣泛管型形成，腎小管上皮細(xì)胞萎縮和間質(zhì)纖維化而發(fā)生腎衰(骨髓瘤腎病)。有些病人以貧血，伴乏力和疲勞為主，少數(shù)病人有高粘滯綜合征(見上文巨球蛋白血癥)。淋巴結(jié)和肝脾腫大不常見。
診斷
骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是，存在血清M蛋白的患者，并具有下列三項(xiàng)癥象中的任何一項(xiàng)：骨髓中漿細(xì)胞成片或成叢；溶骨性病損(排除轉(zhuǎn)移性腫瘤或肉芽腫疾病)或本-周蛋白尿＞300mg/24h。
血液檢查為正色素正細(xì)胞性貧血，外周血片中有明顯的錢串形成現(xiàn)象。白細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)常正常。ESR常明顯加快，有時(shí)可＞100mm/h。血尿素氮，血清肌酸和血清尿酸常增高。有些病人存在低陰離子間隙。約有10%的初診病人發(fā)生高鈣血癥。血清β2-微球蛋白常增高并與漿細(xì)胞瘤腫塊相關(guān)。
蛋白尿常有，這由于過(guò)度合成和分泌游離的單克隆輕鏈所引起的。尿的化學(xué)紙條檢查并不能可靠地檢測(cè)出本-周蛋白，熱試驗(yàn)常導(dǎo)致誤診，而磺基水楊酸和甲苯磺酸則是有效的檢測(cè)試劑。顯著的白蛋白尿在骨髓瘤中罕見，其存在提示并存淀粉樣變性或輕鏈沉著性病變。
血清蛋白電泳大約有80%的病例血清蛋白電泳可顯示出一均勻的高而窄的M峰；其移動(dòng)于α2到慢γ區(qū)的任何部位。其余20%的病人只合成游離的單克隆輕鏈(本-周蛋白)，其血清蛋白電泳圖顯示出低丙種球蛋白血癥而無(wú)M峰。然而幾乎所有伴輕鏈的骨髓瘤患者在濃縮尿液的蛋白質(zhì)電泳圖上均可顯示出同質(zhì)性的M峰。用單個(gè)特異性抗血清進(jìn)行的免疫電泳或免疫固定法檢查，無(wú)論是在血清里還是尿里都可驗(yàn)明M峰的免疫球蛋白型。
X線檢查骨X射線檢查可顯示典型的鑿孔狀溶骨性病損或彌漫性的骨質(zhì)疏松癥。成骨細(xì)胞的病損罕見，因而放射線核素骨掃描通常無(wú)助于診斷，磁共振檢查特別對(duì)早期病人預(yù)測(cè)療效是有幫助的。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
骨髓涂片和活檢常顯示成熟各期的漿細(xì)胞數(shù)量增加；罕見漿細(xì)胞數(shù)正常。漿細(xì)胞的形態(tài)與所合成的免疫球蛋白的種類無(wú)關(guān)。盡管成片和成叢的漿細(xì)胞對(duì)骨髓腫瘤有診斷價(jià)值，但骨髓瘤是一種斑塊型的病變，在早期常常只觀察到輕度的非特異性的漿細(xì)胞增多。
預(yù)后和治療
多發(fā)性骨髓瘤呈進(jìn)行性，但適當(dāng)?shù)闹委熆裳娱L(zhǎng)生存期并改善生活的質(zhì)量。約60%患者經(jīng)治療，其客觀征象有改善，有療效的病人的中位存活期為2.5～3年。預(yù)期壽命的長(zhǎng)短與診斷時(shí)病變的范圍，支持療法是否恰當(dāng)，以及對(duì)化療的反應(yīng)有關(guān)。診斷時(shí)血清或尿中M蛋白含量高，β2微球蛋白量高，彌散性的骨病損，高鈣血癥，貧血以及腎功能衰竭都是預(yù)后不良的征兆。
保持下床活動(dòng)對(duì)防止高鈣血癥和維護(hù)骨骼質(zhì)量極其重要。鎮(zhèn)痛劑以及針對(duì)有癥狀的骨損部位的局部姑息劑量放射療法(18～24cGy)可顯著減輕疼痛。然而放療有損于患者接受全身性化療藥物劑量的能力。所有患者應(yīng)接受丙氨膦酸(pamidronate)每月90mg靜脈滴注，該藥可降低骨骼并發(fā)癥和減輕骨痛及減少對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需要，亦可能改善生存期。
充分的液體攝入是很重要的(有本-周蛋白尿的病人，在靜脈內(nèi)染料負(fù)荷前脫水，可促使急性少尿性腎功能衰竭發(fā)生)。即使長(zhǎng)期大量本-周蛋白尿(每日10～30g甚至更多)患者，如果有充分液體供應(yīng)(每日排尿＞2000ml)，也許不大可能出現(xiàn)腎功能損害的征象。
每日口服60～80mg強(qiáng)的松對(duì)于控制高鈣血癥是有益的。對(duì)難治性病例使用pamidronate也有效(見上文)。盡管大多患者未必需要?jiǎng)e嘌呤醇，然而，每日口服300mg別嘌呤醇則可控制高尿酸血癥�？股貙�(duì)證明有細(xì)菌性感染者有指征，但不主張用于預(yù)防性治療。大多患者僅在化療致粒細(xì)胞減少期發(fā)生感染。在一些研究報(bào)告認(rèn)為預(yù)防性靜脈輸注免疫球蛋白可降低感染的危險(xiǎn)性，然而這還是應(yīng)保留，以用于反復(fù)感染的有適應(yīng)證的病例。有癥狀性貧血者宜輸給濃縮紅細(xì)胞。重組紅細(xì)胞生成素有助于貧血的治療，特別對(duì)腎功能紊亂患者尤為如此。然而其應(yīng)限于化療未能升高Hb的患者使用。
化療 化療有效的指標(biāo)是血清或尿M蛋白降低。常規(guī)的化療很少能根治M蛋白，然而口服烷化劑(苯丙氨酸氮芥或環(huán)磷酰胺)通�？筛纳瓶陀^癥狀(可降低血清或尿M蛋白≥50%)。中位存活期可延長(zhǎng)3～7倍。
強(qiáng)的松(每日1mg/kg共4天，每4～6周一次)或另一種糖皮質(zhì)類固醇應(yīng)合并苯丙氨酸氮芥或環(huán)磷酰胺使用，糖皮質(zhì)類固醇也可單用于初治的骨髓瘤。
苯丙氨酸氮芥可以間斷地給藥(每日0.25mg/kg共4天，每4～6周一次)。約給藥后2周，白細(xì)胞數(shù)達(dá)最低點(diǎn)，若白細(xì)胞數(shù)＞3000μl，此時(shí)劑量可能是不適當(dāng)?shù)�。間歇性給強(qiáng)的松(每6周用4天，每日1mg/kg)可提高苯丙氨酸氮芥的療效。環(huán)磷酰胺(每日200mg，連用5～7天，以后每日用50～100mg的維持量)顯示其作用與苯丙氨酸氮芥相同。由于使用這些制劑可引起白細(xì)胞減少和血小板減少，對(duì)于白細(xì)胞和血小板數(shù)必須密切觀察。
有少數(shù)有效的患者隨訪中發(fā)生了急非淋白血病或骨髓發(fā)育不全，這可能與致突變劑(烷化劑和放療)有關(guān)。因而必須引起注意，以保證患者接受最短期的必要的化療。維持治療并未顯示能改善生存期。
大劑量化療即應(yīng)用更強(qiáng)烈的多藥聯(lián)合方案，和必要的支持造血的治療。盡管在隨機(jī)研究中尚難以肯定總的生存期有多少提高，然而看來(lái)是可提高療效。有一研究報(bào)告在已接受幾個(gè)療程的常規(guī)化療的患者使用大劑量化療隨后進(jìn)行自身骨髓移植可提高緩解率和生存期。
自體外周血干細(xì)胞支持治療，在很大程度上替代了需經(jīng)骨髓消除化療的骨髓移植。經(jīng)過(guò)幾個(gè)療程常規(guī)化療后，取得療效及病情穩(wěn)定的，年齡在70歲以下的患者應(yīng)考慮使用本療法。然而，治療相關(guān)死亡率是高的。
使用非化療藥物的維持治療已經(jīng)研究，如干擾素可延長(zhǎng)緩解期，但對(duì)總生存期幾無(wú)影響。糖皮質(zhì)類固醇的療效正在評(píng)估。
