同種異體移植物（allograft)移植后常發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，引起這種排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為移植抗原或組織兼容性抗原。動(dòng)物和人具有多種組織兼容性抗原，根據(jù)引起排斥反應(yīng)的移植抗原的強(qiáng)度將組織兼容性抗原分為：（1)主要組織兼容性抗原系統(tǒng)，編碼這一組抗原的是一組連鎖基因，稱(chēng)為主要組織兼容性復(fù)合體（majorhistocompatibility complex,MHC)，或主要組織兼容性系統(tǒng)（minorhistocompatibility complex)；（2)次要組織兼容性抗原，由次要組織兼容性復(fù)合體（minor histocompatibility comples)或次要組織相容性系統(tǒng)（minorhistocompatibility system)所編碼。
MHC指某一物種的某一號(hào)染色體（如人HLA在第6號(hào)染色體，小鼠H-2在17號(hào)染色體)上一組密切連鎖的基因，它在主要組織相容性抗原識(shí)別以及清除外來(lái)和內(nèi)在抗原起重要作用。人的MHC稱(chēng)為HLA，在小鼠稱(chēng)為H-2。其余靈長(zhǎng)類(lèi)和某些非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的MHC有了新的命名規(guī)定與建議，原MHC的后兩個(gè)字母HC改為小寫(xiě)，即Mhc（表6-2和6-3)。
表6-2 靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物主要組織相容性復(fù)合體的新、舊命名
| 動(dòng) 物 種 名 | Mhc 名 稱(chēng) | ||
| 普 通 | 科 學(xué) | 新 名 | 舊 名 |
| Chimpanzee（小黑猩猩) | Pan troglodytes | Patr | ChLA |
| Gorilla（大黑猩猩) | Gorilla gorilla | Gogo | GoLA |
| Orang-utan（猩猩) | Pongo pygmaeus | Popy | OrLA |
| Rhesus macaque(monkey)（獼猴，恒河猴，短尾小猴) | Macaca mulanta | Mamu | RhLA |
| Pigtail macaque（發(fā)辮猴) | Macaca nemestrina | Mane | |
| Crab-eating macaque(cynomolgus monkey)（食蟹猴) | Macaca fascicularis | Mafa | |
| Olive Baloon（橄欖狒狒) | Papioanubis | Paan | |
| Northern night(owl)monkey（貓頭鷹猴) | Antus trivirgans | Aotr | OMLA |
| Black spider monkey（黑蜘蛛猴) | Ateles paniscus | Atpa | |
| Common squirrel monkey（普通松鼠猴) | Saimiri sciureus | Sasc | |
| Cotton-top tamarin（絨頂檉柳猴) | Saguinus oedipus | Saoe | |
| Common marmoset(絹猴) | Callithrix jaccus | Caja | MaLA |
表6-3 某些非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物主要組織相容性復(fù)合體的建議名稱(chēng)
| 動(dòng) 物 種 名 | Mhc名稱(chēng) | ||
| 普 通 | 科 學(xué) | 現(xiàn)用 | 建議 |
| Deer mouse(鹿鼠) | Peromyscus maniculatus | Pema | |
| Cotton mouse（棉鼠) | Peromyscus gossypinus | Pego | |
| Field vole（棉鼠) | Microtus agrestis | Miag | |
| Montane vole（田鼠) | Microtus montanus | Mimo | |
| Wood vole（山鼠) | Apodemus sylvaticus | Apsy | |
| Golden(Syrian)hamster（木鼠) | Mesocricetus auratus | Hm-1 | Meau |
| Mole rat（金倉(cāng)鼠) | Spalax ehrenbergi | Smh | Speh |
| Guinea pig（豚鼠) | Cauia porcellus | GPLA | Capo |
| Europea rebbit（歐洲兔) | Oryctolagus cuniculus | RLA | Orcu |
| Domestic dog（家犬) | Canis familiaris | DLA | Cafa |
| Domestic cat（家貓) | Felis canus | FLA | Feca |
| Domestic cattle（家牛) | Bos taurus | BOLA | Bota |
| Domestic pig（家豬) | Sus domesticus | SLA | Sudo |
| Domestic horse（家馬) | Equus caballus | ELA | Eqca |
| Domestic sheep（家綿羊) | Ovis aries | OLA | Ovar |
| Domestic goat(家山關(guān)) | Capra hircus | GLA | Cahi |
各種動(dòng)物MHC的作用基本相似，包括：（1)MHC編碼的抗原廣泛頒布于淋巴細(xì)胞和其它有核細(xì)胞的表面，與同種內(nèi)移植排斥有關(guān)，也是刺激混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR)和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)的主要刺激抗原；（2)控制機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或免疫抑制，以及免疫活性細(xì)胞之間相互作用；（3)編碼補(bǔ)體系統(tǒng)中的某些組分；（4)MHC中某些抗原出現(xiàn)的頻率與對(duì)某些疾病的易感性有關(guān)。
小鼠的組織兼容性抗原有幾十種以上，由常染色體H-1、H-2、H-3……、H-30等基因編碼（H表示組織兼容性histocompatibility),此外，還受小鼠性染色體基因（雄性為XY，雌性為XX)控制。其中H-2抗原為小鼠主要組織相竄性抗原系統(tǒng)，而其他抗原均系次要組織兼容性抗原系統(tǒng)。MHC在小鼠即為H-2，目前對(duì)H-2系統(tǒng)研究得較為清楚，位于第17對(duì)染色體，長(zhǎng)度約占0.5分摩。H-2抗原具有高度q多態(tài)性。用血清學(xué)方法檢出H-2I類(lèi)抗原特異性在100個(gè)以上，可分為入有抗原（private antigen)和公有抗原（public antigen)。私有抗原是某一近交系（inbred strain)小鼠特有的抗原標(biāo)志，在某一特定近交系小鼠只能檢出一個(gè)K區(qū)和一個(gè)D區(qū)的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可檢出的一些交叉抗原，每一品系小鼠通常都可檢出多個(gè)公有抗原特異性。根據(jù)血清學(xué)檢定抗原的反應(yīng)格局，可將近交系小鼠分為不同單體型的品系，用H-2右上方小寫(xiě)的英文字母表示，如H-2x、H-2d和H-2b等。
H-2基因群中可分為K、I、S和D四個(gè)區(qū)，I區(qū)又可分為I-A、I-E等亞區(qū)。按其編碼抗原結(jié)構(gòu)和功能不同，又可將H-2復(fù)合體分為三類(lèi)基因：（1)I類(lèi)基因，位于K和D區(qū)，包括K、D基因座，最近又增加了K2、L和L2（？)新的基因座；（2)Ⅱ類(lèi)基因，位于I區(qū)，包括Aα、Eβ和Eα等基因座；（3)Ⅲ類(lèi)基因，包括補(bǔ)體C4、C2、Bf和編碼雄性激素結(jié)合蛋白性限蛋白（sex limited protein Slp)基因座（圖6-1)。由于小鼠H-2基因群含有I（羅馬字)類(lèi)基因，不同區(qū)中有I（因文大寫(xiě))區(qū)，應(yīng)注意鑒別，切勿混淆。此外，H-2中有些基因位于Qa和TL區(qū)，可能參與H-2多態(tài)性的形成以及TCRγδ T細(xì)胞識(shí)別抗原時(shí)的遺傳限制。
在人類(lèi)MHC稱(chēng)為HLL（human leucocyte antigen)，是迄今為止所知的人類(lèi)最復(fù)雜的基因族。除成熟的紅細(xì)胞外，HLA抗原幾科分布于人體的各種有核細(xì)胞以及血小板。由于此組抗原首先在人外周血白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，同時(shí)表達(dá)抗原水平較高，目前多采用外周血淋巴細(xì)胞來(lái)檢測(cè)這類(lèi)抗原的型別，故稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA)。
HLA基因群定位于第6號(hào)染色體的短臂（圖6-2)。
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圖6-2 人類(lèi)第6對(duì)染色體上已知的基因（或基因群)
至1991年底，HLA基因座位已確定確定近60個(gè)，正式命名的等位基因278個(gè)。這些基因分類(lèi)的方式主要有以下兩種。（1)傳統(tǒng)的分類(lèi)法，即把HLA分為與小鼠H-2相似的I類(lèi)、Ⅱ類(lèi)和Ⅲ基因，（2)1991年Bodmer建議將它重劃分的三類(lèi)：第一類(lèi)包括傳統(tǒng)分類(lèi)中的HLA-Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)，還包括一對(duì)DMA和DMB；第二類(lèi)稱(chēng)為免疫功能相關(guān)基因，包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等；第三類(lèi)是一些與上述無(wú)關(guān)的基因。本章仍按傳統(tǒng)分類(lèi)法進(jìn)行介紹。
HLA占第6號(hào)染色體很窄的一個(gè)區(qū)帶，估計(jì)占人體整個(gè)基因組的1/3000，長(zhǎng)約3500kb（圖6-3、6-4)。
圖6-3 人MHC基因圖（根據(jù)WHO HLA命名委員會(huì)1991年修正)
圖6-4 人HLA基因簡(jiǎn)圖
圖6-5 小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比較
利用交換率越大基因座位距離越遠(yuǎn)，交換率越小基因座位距離越近的原理，可以通過(guò)交換率的計(jì)算作基因圖，經(jīng)過(guò)家譜分析和交換率的計(jì)算作基因圖，A-B座位的交換率為0.8分摩（centiMorgan,cM。是基因交換率在基因圖上的圖距單位，重組頻率在1%的兩個(gè)連鎖基因之間的距離為1cM)，A-C為0.6cM，B-C為0.2cM，B-D為0.8cM，HLA基因群全長(zhǎng)距離約為4cM。
自1964年以來(lái)，每隔3-4年召開(kāi)一次國(guó)際組織相容性工作討論會(huì)（InternationalHistocompatibility Workshop,IHW),最近一次于1991年11月在日本橫濱召開(kāi)，并預(yù)定于1995年在法國(guó)召開(kāi)第12次IHW。經(jīng)過(guò)這些會(huì)議陸續(xù)報(bào)告了HLA的許多基因及大量的行裝位基因�，F(xiàn)知在HLA-I類(lèi)基因區(qū)中，除已知的HLA-A、-B、-C座位外，還發(fā)現(xiàn)了-E、-F、-G、-H和-J，新發(fā)現(xiàn)的這些I因基因座大多數(shù)偽基因�，F(xiàn)A座位已發(fā)現(xiàn)等位基因41個(gè)，B座位61個(gè)，C座位18個(gè)，E座位4個(gè)。在HLA-A與-E之間可能存在著重組熱點(diǎn)。在HLA-Ⅱ基因中，已發(fā)現(xiàn)了近30個(gè)基因座位，等位基因更多，其中DR、DQ、DP均由一條A鏈與一條B鏈組成異源二降體分子（參后述)，而A鏈基因與B鏈基因及其等位基因?yàn)閿?shù)甚多，后者如DRB1座位60個(gè)，DRB3座位4個(gè)，DRB5座位4個(gè)，DRB6座位3個(gè)；DQA1座位14個(gè)，DQB1座位19個(gè)；DPA1座位8個(gè)，DPB1座位38等等。DDRA編碼DRα鏈；DRB1編碼β1鏈，決定的特異性為DR1、DR2、DR3、DR4、DR5等；DRB2為偽基因；DRB3編碼DRβ3鏈，決定DR52及Dw24、Dw25、Dw26等特異性；DRB4編碼DRβ4鏈，決定DR53特異性；DRB5編碼DRβ5鏈，決定DR51特異性；DRB6、B7、B8、B9均為偽基因。DQA1編碼DQα鏈；DQB1編碼DQβ鏈；DQA2、B2尚末得知其表達(dá)；DQB3為偽基因。DOB編碼DOβ鏈DMA編碼DMα鏈；DMB編碼DMβ鏈。DNA編碼DNα鏈、DPA1編碼DPα鏈；DPB1編碼DPβ鏈；DPA2和DPB2為偽基因。此外與肽運(yùn)轉(zhuǎn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)的基因TAP1（transporter of antigen peptides)、TAP2和與抗原加工有關(guān)的基因稱(chēng)之為低分子量多肽或稱(chēng)大的多功能蛋白酶LMP2（low molecular weight polypeptides or large multifunctionalprotease-2)、LMP7也位于Ⅱ類(lèi)基因區(qū)。Ⅲ類(lèi)基因區(qū)包括補(bǔ)體C2、C4、B因子，此外，21羥化酶A與B、HSP70（heat shockprotein70,熱休克蛋白70)和腫瘤壞死因子α、β基因也在這里。21A是假基因，21B具有編碼21羥化酶功能。21羥化酶是腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇和醛固醇必不可少的酶，如酶缺乏，可導(dǎo)致先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。
HLA和H-2基因的比較見(jiàn)圖6-5。小鼠H-2的 Tla為存在于胸腺細(xì)胞和某些胸腺白血病細(xì)胞上的抗原（thymus-leukemia antigen);Tla與H-2D之間還有Qa區(qū)。Qa區(qū)中有17個(gè)Qa基因，還有12個(gè)Qa基因在Tla區(qū)，但大部分Qa基因是靜息基因（silent gene)。目前已測(cè)得6個(gè)Q基因有表達(dá)，其中Qa2、Qa3、Qa4、Qa5由Qa區(qū)基因編碼，Qa1和Qa6由Tla區(qū)編碼。
目前已確定的HLA敵國(guó)清學(xué)抗原共有161個(gè)，其中A有27個(gè)，B有59個(gè)，C有10個(gè)，D有26個(gè)，DR有24個(gè)，DQ有9個(gè)，DP有6個(gè)。C座位上的抗原編號(hào)是公認(rèn)的，為了避免與補(bǔ)體C相混淆特標(biāo)以“W”。某些抗原數(shù)字后帶有括號(hào)的抗原編號(hào)，表示括號(hào)前的抗原為括號(hào)內(nèi)抗原的裂解產(chǎn)物，如A23和A24是A9抗原的裂解產(chǎn)物（表6-4)。
表6-4 HLA血清學(xué)抗原特異性總表（1991)
| A | B | C | D | DR | DQ | DP | |
| A1 | B5 | B49(21) | Cw1 | Dw1 | DR1 | DQ1 | DPw1 |
| A2 | B7 | B50(21) | Cw2 | Dw2 | DR103 | DQ2 | DPw2 |
| A203 | B703 | B51(5) | Cw3 | Dw3 | DR2 | DQ3 | DPw3 |
| A210 | B8 | B5102 | Cw4 | Dw4 | DR3 | DQ4 | DPw4 |
| A3 | B12 | B5103 | Cw5 | Dw5 | DR4 | DQ5(1) | DPw5 |
| A9 | B13 | B52(5) | Cw6 | Dw6 | DR5 | DQ6(1) | DPw6 |
| A10 | B14 | B53 | Cw7 | Dw7 | DR6 | DQ7(3) | |
| A11 | B15 | B54(22) | Cw8 | Dw8 | DR7 | DQ8(3) | |
| A19 | B16 | B55(22) | Cw9(w3) | Dw9 | DR8 | DQ9(3) | |
| A23（9) | B17 | B56(22) | Cw10(w3) | Dw10 | DR9 | ||
| A24（9) | B18 | B57(17) | Dw11(w7) | DR10 | |||
| A2403 | B21 | B58(17) | Dw12 | DR11(5) | |||
| A25（10) | B22 | B59 | Dw13 | DR12(5) | |||
| A26（10) | B27 | B60(40) | Dw14 | DR13(6) | |||
| A28 | B35 | B61(40) | Dw15 | DR14(6) | |||
| A29（19) | B37 | B62(15) | Dw16 | DR1403 | |||
| A30（19) | B38（16) | B63(15) | Dw17(w7) | DR1404 | |||
| A31（19) | B39（16) | B64(14) | Dw18(w6) | DR15(2) | |||
| A32（19)Dw | B3901Dw | B65(14) | Dw19(w6) | DR16(2) | |||
| A33（19) | B3902 | B76 | Dw20 | DR17(3) | |||
| A34（10) | B40 | B70 | Dw21 | DR18(3) | |||
| A36 | B4005 | B(70) | Dw22 | ||||
| A43 | B41 | B72(70) | Dw23 | DR51 | |||
| A66（10) | B42 | B73 | |||||
| A68（28) | B44（12) | B75(15) | Dw24 | Dzxtf.net.cn/pharm/R52 | |||
| A69（28) | B45（12) | B76(15) | Dw25 | ||||
| A74（19) | B46 | B77(15) | Dw26 | DR53 | |||
| B47 | B7801 | ||||||
| B48 | |||||||
| Bw4 | |||||||
| Bw6 |
1.HLA的家系遺傳 HLA單體型可作為一個(gè)單位遺傳給子代，其遺傳示意圖見(jiàn)圖6-6。a、b、c、d是雙親或子代HLA單體型的代號(hào)；1、2、3是HLA-A抗原，?為末檢出HLA-A抗原；5、7、8、12是HLA-B抗原。
基因頻率和基因平衡定律基因頻率指在群體中某一等位基因出現(xiàn)在機(jī)率與該群體全部等位基因可以世代維持不變。HLA基因頻率亦符合這一定律。在群全中，一個(gè)抗原頻率反映了控制這一抗原的基因頻率。
HLA中的基因之間也有一定的交換和重組機(jī)率，一般取決于兩個(gè)基因之間的距離。但HLA多基因座組成的單體型并非完全隨機(jī)，有些基因比其它基因更多地連鎖在一起，稱(chēng)為連鎖不平衡（linkage disequilibrium)。換名話(huà)說(shuō)，實(shí)際觀(guān)察到睥兩個(gè)或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。如在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12*0.17=0.02，但實(shí)際觀(guān)察到的頻率為0.09。HLA的連鎖不平衡與對(duì)某些疾病的易感有關(guān)。
已被檢出的眾多的HLA抗原在不同人種甚至不同地區(qū)的人群中的分布存在著很大的差別。如白種人HLA-A1、A3、D8檢出率較高；黃種人以A24、B46、B54的檢出率較高，黑種人以HLA-A36、A43、B53檢出率最高。在單體型的栓出率也同樣有情況，如北歐人以HLA-A1、B8、HLA-A8、B7兩個(gè)單體型最常見(jiàn)，黃種人以HLA-A9、B15HLA-A2、B空白抗原的單體型較常見(jiàn)，我國(guó)漢族人以HLA-A2、B46、HLA-111、B40和HLA-A2、B40單體型最常見(jiàn)。在研究HLA系統(tǒng)與疾病之間的關(guān)系時(shí)必須以所研究同一地區(qū)正常人群作為對(duì)照。
表6-5 MHC三類(lèi)基因產(chǎn)物特征及其功能
| Ⅰ類(lèi) | Ⅱ類(lèi) | Ⅲ類(lèi) | |
| 基因產(chǎn)物 | H-2 K、D | 1區(qū)（Aα、Aβ、Eα、Eβ) | C4、C2、Bf、Slp |
| HLA A、B、C | D/DP、DQ、DR | C4、C2、Bf | |
| 分 布 | 幾乎所有細(xì)胞表面 | B細(xì)胞zxtf.net.cn/job/、活化T細(xì)胞巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、郎罕氏細(xì)胞、精子等 | 血清及體液中 |
| 多肽鏈組成 | α44kDa | α34kDa | C4α 90kDa |
| β12kDa | β29kDa | β 70kDa | |
| γ 30kDa | |||
| C2 100kDa | |||
| Bf 90kDa | |||
| 檢出方法 | 血清學(xué)方法 | HLA-DR、DQ血清學(xué)方法 | 血清學(xué)方法 |
| DNA分型法 | DNA分型法 | 化學(xué)方法 | |
| 高壓電泳 | |||
| 等電聚焦 | |||
| 功 能 | 為同種異體抗原，誘導(dǎo)同種異體排斥反應(yīng)，誘導(dǎo)抗體和Tc形成；Tc殺傷病毒感染靶細(xì)的MHC限制 | 為同種異體抗原，誘導(dǎo)同種異體排斥反應(yīng)，誘異抗體產(chǎn)生及Th細(xì)胞增殖，體外刺激Mφ、LC提呈抗原作用；免疫調(diào)節(jié)（Ir基因)，約束Mφ-T、T-B間相互作用。 | 形成C3轉(zhuǎn)化酶�。–4b2a,C3bBb)激活C3 |
2.HLA的多態(tài)性（polymorphism)現(xiàn)象多態(tài)性指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產(chǎn)物。HLA的多態(tài)性主要是由于復(fù)等位基因和共顯性所致：（1)復(fù)等位基因（multiple alleles),位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱(chēng)為復(fù)等位基因，對(duì)某一個(gè)體來(lái)說(shuō)一個(gè)基因座只有一對(duì)等位基因，復(fù)等位基因是群體的概念。HLA存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因。（2)共顯性（codominant)，共顯性狀態(tài)是雜合狀態(tài)，這一對(duì)等位基因所控制的性狀都表現(xiàn)出來(lái)，HLA每個(gè)基因座上的等位基因都是共顯性。
圖6-6 HLA單體型的家系遺傳
