肝豆?fàn)詈俗冃?/a>又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，由于銅在體內(nèi)過度蓄積，損害肝、腦等器官而致病。
【病因及發(fā)病機(jī)理】
銅是人體所必須的微量元素，正常人每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與α2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅苧蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅苧蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。
肝臟在銅代謝中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝臟內(nèi)銅蘭蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的缺陷可能是其主要環(huán)節(jié)。本病銅代謝障礙的具體表現(xiàn)有：血清總銅量和銅苧蛋白減少而疏松結(jié)合部分的銅量增多，肝臟排泄銅到膽汁的量減少，尿銅排泄量增加，許多器官和組織中有過量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過度沉積的銅可損害這些器官的組織結(jié)構(gòu)和功能而致病。
【病理】
肝臟。體積縮小，外表及切面可見大小不等的結(jié)節(jié)，鏡下示肝細(xì)胞變性、壞死及萎縮，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，膽小管增多，結(jié)締組織增生等壞死性肝硬化改變。
zxtf.net.cn腦。以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部分。殼核zxtf.net.cn/job/和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。
角膜。在其后彈力層的內(nèi)皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積，稱K-F環(huán)。
【臨床表現(xiàn)】
本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要癥狀為：
一、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：常以細(xì)微的震顫、輕微的言語(yǔ)不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語(yǔ)言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無(wú)表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。
二、肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。
三、角膜色素環(huán)（K-F環(huán))角膜邊緣可見寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細(xì)微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般于7歲之后可見。
四、腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。
五、溶血�？膳c其它癥狀同時(shí)存在或單獨(dú)發(fā)生，由于銅向血液內(nèi)釋放過多損傷紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。
【診斷及鑒別診斷】
本病早期確診，恰當(dāng)治療，可使預(yù)后大為改觀，因此必而強(qiáng)調(diào)早期診斷。診斷要點(diǎn)：
一、多于青少年期起病。
二、有神經(jīng)、精神、肝臟、K-F環(huán)等臨床癥狀和體征�？梢刹∪�，應(yīng)在裂隙燈下檢查角膜色素環(huán)，可為陽(yáng)性，常可籍以診斷。對(duì)早期及癥狀不典型的病人，易于誤診，如手顫、無(wú)力、情緒易波動(dòng)者可誤認(rèn)為神經(jīng)癥，應(yīng)予警惕。對(duì)兒童期的肝病和原因不明反復(fù)發(fā)作的溶血，也應(yīng)想到本病而進(jìn)行深入的檢查。
三、常有家族遺傳史。在同胞中可發(fā)現(xiàn)類似病人或雜合子基因攜帶者，按常染色全隱性遺傳方式，父母親也是雜合子。對(duì)先證者的一級(jí)親屬均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查（血清銅、銅苧蛋白、尿銅等)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療癥狀前期病人和進(jìn)行遺傳咨詢。
四、化驗(yàn)檢查 1．血銅檢查。血清銅總量降低（正常值14.13～17.27μmol/L)，血清銅苧蛋白降低（正常值200～400mg/L)，血清銅氧化酶降低（正常值0.2～0.532光密度)。
2．尿液檢查。尿銅排出量增高（正常值0.24～0.48mmol/24h)。青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)有助于診斷，尤適于癥狀前期及早期病人的檢出，其做法是口服1g青霉胺（兒童量20mg/kg)，觀察當(dāng)天24小時(shí)尿銅排泄量>16μmol（正常<12.8μmol)為陽(yáng)性。尿氨基酸排出量高于正常。
3．肝功能異常，貧血，白血球及血小板減少。
五、顱腦CT檢查。雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。
六、電生理檢查。腦電圖可有節(jié)律不規(guī)則、低幅或高幅度慢波、癇性放電等。腦誘發(fā)電位，尤其是腦干聽覺誘發(fā)電位多有異常，反映腦干部位組織和功能的受損。
七、組織微量銅測(cè)定。體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞和肝、腎活檢組織中含銅量增高。
本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現(xiàn)可與肝豆?fàn)詈俗冃韵嗨�，但發(fā)病年齡較晚，伴原發(fā)肝病，無(wú)家族史銅代謝障礙的相應(yīng)表現(xiàn)。
【治療】
一、低銅高蛋白飲食。避免食用含銅量高的食物如甲殼魚類、堅(jiān)果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉等。禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。
二、使用劑驅(qū)鋇（一)D-青霉胺。應(yīng)長(zhǎng)期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于飯前半小時(shí)口服。用前先作青霉素過敏試驗(yàn)，副作用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿、視神經(jīng)炎等。長(zhǎng)期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如免疫復(fù)合體腎炎、紅斑狼瘡等。應(yīng)并服VitB620mg，3/d。
（二)三乙基四胺。0.2～0.4g，3/d，對(duì)青霉胺有不良反應(yīng)時(shí)可改服本藥，長(zhǎng)期應(yīng)用可致鐵缺乏。
（三)二巰基丙醇（BAL)。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一療程。副作用有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、粘膜燒灼感、注射局部硬結(jié)等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次一療程，或二巰基丁二酸鈉，每次1～2g（成人)，配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次一療程。后兩藥作用與BAL相似，驅(qū)酮作用較BAL強(qiáng)，副作用較小。以上三種藥物可間歇交替使用。
（四)硫酸鋅。毒性較低，可長(zhǎng)期服用。餐前半小時(shí)服200mg，3/d，并可根據(jù)血漿鋅濃度不超過30.6μmol/L加以調(diào)整，與D青霉胺合用時(shí)，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內(nèi)被D青霉胺絡(luò)合。
二、對(duì)癥治療
（二)針對(duì)錐體外系癥狀，可選用安坦2mg，3/d或東莨菪鹼，0.2mg，3/d，口服。
（三)如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮質(zhì)激素或血漿替換療法。
本病應(yīng)堅(jiān)持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。
