一、腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型
人TNF有兩種分子形式，一種稱為TNFα，另一種稱為TNFβ。TNFα由細(xì)菌脂多糖活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質(zhì)素（cachectin)；TNFβ由抗原或絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT)。盡管兩型TNF有不同的細(xì)胞來源，DNA水平上也僅有28％的核苷酸序列同源，但兩者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學(xué)功能。
人TNFα和β的基因均位于第6號染色體。成熟TNFα的分子量約17kD，而TNFβ略呈異質(zhì)性，為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細(xì)胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種TNF受體（TNFRⅠ和TNFRⅡ)。TNFRⅡ的親和力比較強(qiáng)，TNFRⅠ的親和力相對弱一些。兩者與TNF結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)有所不同，TNFRⅠ主要增強(qiáng)細(xì)胞毒細(xì)胞的活性和促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長，擊TNFRⅡ主要是增進(jìn)T細(xì)胞增殖。
二、腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)
最初對TNF功能的認(rèn)識僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)TNF也具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應(yīng)的過程。TNF的生物活性與IL-1十分相似，只是TNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強(qiáng)。低濃度的TNFα主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的TNFα可以進(jìn)入血流，引起全身性反應(yīng)。近來的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都與MHC基因緊密連鎖，暗示其可能參與免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)調(diào)控。
1．抗腫瘤及抑瘤作用TNF對多種腫瘤細(xì)胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細(xì)胞類型而異。TNF抗瘤機(jī)制尚不完全清楚，可能包括①通過TNF受體介導(dǎo)的直接效應(yīng)；②誘導(dǎo)組織內(nèi)凝血活性，導(dǎo)致病理性凝血，阻斷進(jìn)入瘤區(qū)的血流；③誘導(dǎo)腫瘤局部的炎癥反應(yīng)及血管改變；④介導(dǎo)多種細(xì)胞的殺瘤性效應(yīng)，如自然細(xì)胞毒細(xì)胞（NC)、殺瘤性單核－巨噬細(xì)胞等。
2．抗病毒作用TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導(dǎo)的細(xì)胞病變的發(fā)展，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性，抗病毒的機(jī)制不是通過誘導(dǎo)干擾素的間接作用，與TNF的細(xì)胞毒性也無直接關(guān)系。除誘導(dǎo)未感染細(xì)胞有抗病毒能力之外，TNF也可選擇性殺傷病毒感染的細(xì)胞�，F(xiàn)還證實(shí)，多種病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的產(chǎn)生。
3．免疫調(diào)節(jié)作用TNF能夠增強(qiáng)T細(xì)胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達(dá)水平，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；還能促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。
此外，TNF能誘導(dǎo)單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴(kuò)大單核－巨噬細(xì)胞對腫瘤的ADCC效應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力；TNF可增加某些細(xì)胞的MHCⅠ類分子的表達(dá)，協(xié)同IFNγ誘導(dǎo)MHCⅡ類分子的表達(dá)；近來還發(fā)現(xiàn)TNF可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
4．誘發(fā)炎癥反應(yīng)TNF有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)。TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，一方面提高粘附分子的表達(dá)水平，促進(jìn)對中性粒細(xì)胞的粘附作用；一方面誘使血管內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生其它炎癥介質(zhì)，如PG、IL-6和IL-8等，與白細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)共同引起局部的炎癥反應(yīng)；活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放凝血第三因子，啟動凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組織（如腫瘤組織)血液供給中斷和出血壞死，這是TNF得以被發(fā)現(xiàn)的主要特征。細(xì)菌內(nèi)毒素休克時(shí)發(fā)生的彌漫性血管凝血（DIC)即是由于大量的TNF產(chǎn)生和釋放人血所致。此外，TNF還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，是IL-1之外又一個(gè)急性期反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。
5．對結(jié)締組織的作用TNF可刺激成骨細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶活性，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)、促進(jìn)軟骨細(xì)胞進(jìn)行軟骨更新，抑制新骨形成。TNF還能刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增生，引起關(guān)節(jié)組織的纖維化和增厚。
三、腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究
由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，TNF療法的臨床研究已在許多國家開展。動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明，TNF對某些腫瘤具有明顯的抑制作用；但是由于副作用較大，為TNF的臨床應(yīng)用造成困難。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；www.med126.com高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全和DIC形成等。建立合理的用藥方案及zxtf.net.cn治療措施，可望降低用量，減輕副作用，達(dá)到最佳治療效果。
靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，且副作用較輕，對某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細(xì)胞而有損傷正常細(xì)胞，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細(xì)胞因子更快地大量應(yīng)用于臨床。
單獨(dú)使用TNF用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如IL-2、IFN等)或某些抗腫瘤藥物與TNF聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40℃條件下殺瘤活性最強(qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼ǹ赡苡兄诮档蚑NF用量，增加療效。
