非毒性甲狀腺腫(nontoxic goiter)亦稱單純性甲狀腺腫,是由于甲狀腺素分泌不足,促使TSH分泌增多引起的甲狀腺腫大。根據(jù)地理分布可分為地方性(endemic)和散發(fā)性(sporadic)兩種。地方性甲狀腺腫以遠(yuǎn)離海岸的內(nèi)陸山區(qū)和半山區(qū)多見,人群中約有10%以上的人患有該病,其發(fā)病人數(shù)是散發(fā)性的10倍以上。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱甲狀腺腫為癭,隋朝名醫(yī)巢元方很早就指出癭瘤的發(fā)生與水質(zhì)有關(guān),晉代(公元3~4世經(jīng))就已經(jīng)使用含碘高的海藻浸酒治療,在歐洲到1170年才使用海藻灰療法。
【病因和發(fā)病機(jī)制】
地方性甲狀腺腫的主要病因是缺碘,由于飲水及土壤中缺碘,人體碘攝入不足,導(dǎo)致甲狀腺素的合成減少,出現(xiàn)輕度的甲狀腺功能低下,通過反饋機(jī)制使垂體TSH分泌增多,使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生肥大,因而甲狀腺腫大,同時(shí)攝取碘的功能增強(qiáng),提高甲狀腺合成分泌甲狀腺素的能力,使血中甲狀腺素恢復(fù)到正常水平,這時(shí)增生的上皮逐漸復(fù)舊到正常。如果長(zhǎng)期持續(xù)缺碘,zxtf.net.cn/wsj/一方面濾泡上皮持續(xù)增生,另一方面所合成的甲狀腺球蛋白不能充分碘化,不能被上皮細(xì)胞吸收利用,從而堆積在濾泡內(nèi),使濾泡腔顯著擴(kuò)大,這樣使甲狀腺進(jìn)一步腫大。
機(jī)體對(duì)碘或甲狀腺素需求量的增加(例如青春期、妊娠期、授乳期),使機(jī)體內(nèi)甲狀腺素相對(duì)缺乏,也可招致甲狀腺腫。此外有些物質(zhì)可使甲狀腺素合成過程的某個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙,也是引起甲狀腺腫的附加因素。如長(zhǎng)期攝入大量鈣,不僅影響碘在腸的吸收,還能使濾泡上皮的細(xì)胞膜鈣離子增加,抑制甲狀腺素的分泌。氟、硼、硅也有類似作用。某些食品如卷心菜、甘藍(lán)、芹菜中含有硫氰酸鹽或有機(jī)氯酸鹽,能夠妨礙碘向甲狀腺集聚,硫脲能影響一碘酪氨酸向二碘酪氨酸轉(zhuǎn)化,磺胺類藥能妨礙酪氨酸的縮合等。
散發(fā)性甲狀腺腫在女性顯著多于男性,其病因不太清楚,除上述因素外,有的與遺傳因素有關(guān)。
【病變】
按其發(fā)展過程,分為3個(gè)時(shí)期。
1.增生期甲狀腺呈彌漫性腫大,表面光滑。鏡下濾泡上皮增生肥大,呈立方形或柱狀,保持小濾泡新生,膠質(zhì)含量少,間質(zhì)充血。甲狀腺功能無明顯變化。此期可稱為彌漫性增生性甲狀腺腫。
2.膠質(zhì)貯積期長(zhǎng)期缺碘使濾泡上皮反復(fù)增生、復(fù)舊,少數(shù)濾泡上皮仍呈現(xiàn)增生肥大,保持小型濾泡增生狀態(tài),但大部份濾泡顯著擴(kuò)大,內(nèi)積多量濃厚的膠質(zhì),上皮細(xì)胞受壓變扁平(圖15-4)。肉眼見甲狀腺?gòu)浡[大,可達(dá)200~300g(正常20~40g),表面光滑,無結(jié)節(jié)形成,質(zhì)地較軟,切面呈淡褐色,半透明膠凍狀(圖15-5)。此期可稱為彌漫性膠樣甲狀腺腫(diffuse colloid goiter)。
圖15-4 地方性甲狀腺腫
甲狀腺濾泡顯著擴(kuò)大,腔內(nèi)充滿均勻的膠質(zhì),上皮細(xì)胞變扁平
圖15-5 彌漫性地方性甲狀腺腫 (大體切面)
3.結(jié)節(jié)期隨著病程的發(fā)展,由于甲狀腺內(nèi)不同部分濾泡上皮增生與復(fù)舊變化不一致,乃形成不規(guī)則的結(jié)節(jié)。鏡下與上一期基本相同,只是有的濾泡過度擴(kuò)大,直徑可達(dá)300~400μm以上,使濾泡大小差別更大,有的地方亦有濾泡上皮增生,有的增生呈乳頭狀,可發(fā)生癌變。肉眼觀甲狀腺更加腫大,有許多結(jié)節(jié),數(shù)量及大小不一,大者直徑可達(dá)數(shù)厘米,結(jié)節(jié)境界清楚,但無包膜或包膜不完整(圖15-6),這是和腺瘤明顯不同之處。常發(fā)生出血壞死及囊性變,出血和壞死灶可被機(jī)化而導(dǎo)致纖維化。
圖15-6 結(jié)節(jié)性地方性甲狀腺腫。ù篌w切面)
腫大的甲狀腺可向胸骨下伸延,患者可有頸部壓迫感和吞咽困難。甲狀腺功能一般仍無明顯變化,但少數(shù)可有毒性甲狀腺腫的癥狀。
毒性甲狀腺腫(toxic goiter)是具有甲狀腺毒癥的甲狀腺腫。甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)是由于血中甲狀腺素過多作用于全身組織所引起的綜合征,其原因:①90%為甲狀腺功能亢進(jìn),即甲狀腺素的合成及分泌增多,如毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫;②甲狀腺素釋放增多,如某些類型的甲狀腺炎;③極少數(shù)情況見于垂體促甲狀腺細(xì)胞腺瘤或下丘腦促甲狀腺釋放激素的增多,引起繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。
毒性甲狀腺腫患者年齡常在30~40歲,女性發(fā)病比男性高4倍或更高。臨床主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大,甲狀腺功能亢進(jìn)引起的代謝增高、心悸、多汗、多食、消瘦等癥狀,約有1/3伴有眼球突出,故又稱為突眼性甲狀腺腫(exophthalmic goiter)。
【病因和發(fā)病機(jī)制】
病因雖不太清楚,但已有以下證據(jù)說明本病為自身免疫性疾。孩倥c橋本甲狀腺炎有許多相似之處,如血中球蛋白增高,并有多種抗甲狀腺抗體;常與其他自身免疫性疾病如重癥肌無力、血小板減少性紫癜、溶血性貧血等合并發(fā)生;②在諸多的抗各種甲狀腺成分的抗體中,最重要的是能與TSH受體結(jié)合的自身抗體。因?yàn)榫哂蓄愃芓SH的作用,其中可分兩種,一種是能促進(jìn)甲狀腺素分泌的甲狀腺刺激免疫球蛋白(thyroid-stimulating immunoglobulins,TSI),另一種是促進(jìn)濾泡上皮生長(zhǎng)的甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白(thyroid growth-stimulating immunoglobulins,TGI);③本病有家族性素質(zhì),在西方已證明在患者及其親屬中HLA-DR3分布頻率高,提示有遺傳基因素質(zhì)。有人推測(cè)HLA-DR3人群中抑制性T細(xì)胞功能是有基因缺陷的,因而輔助性T細(xì)胞增強(qiáng),使自身免疫抗體生成增多。
【病變】
肉眼觀,甲狀腺對(duì)稱性彌漫腫大,一般為正常的2~4倍,質(zhì)較軟,切面灰紅,膠質(zhì)含量少。鏡下,以濾泡增生為主要特征,濾泡大小不等,以小型濾泡為主。小型濾泡上皮呈立方形,大型濾泡上皮多為高柱狀,常向腔內(nèi)形成乳頭狀突起。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)少而稀薄,膠質(zhì)的周邊部即靠近上皮處出現(xiàn)大小不等的空泡,有的濾泡內(nèi)甚至不見膠質(zhì)。間質(zhì)中血管豐富,顯著充血,有多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并有淋巴濾泡形成(圖15-7)。經(jīng)碘治療的病例,由于碘能阻斷含甲狀腺素膠質(zhì)的分解和促進(jìn)膠質(zhì)的儲(chǔ)存,故膠質(zhì)增多變濃,上皮增生受抑制,間質(zhì)充血減輕,淋巴細(xì)胞也減少。與此相反,經(jīng)硫脲嘧啶等阻斷甲狀腺素合成的藥物治療者,由于血中TSH代償性增加,故濾泡增生更明顯,上皮呈高柱狀,膠質(zhì)更稀少甚至消失。
圖15-7 毒性甲狀腺腫
濾泡增生,有的擴(kuò)大,上皮呈立方或高柱狀,并乳頭狀突起。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)稀薄,周邊有大小不等空泡
除甲狀腺病變外,全身淋巴組織增生,胸腺肥大和脾腫大;心臟肥大、擴(kuò)大,心肌可有灶狀壞死及纖維化;肝細(xì)胞脂肪變性,空泡變性,甚至可有壞死和纖維增生。部份病例有眼球突出,其原因是眼球外肌水腫及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);球后脂肪纖維組織增生,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及大量氨基多糖積聚而形成的粘液水腫,目前認(rèn)為系自家免疫反應(yīng)所引起。
甲狀腺功能低下(hypothyroidism)是甲狀腺素分泌缺乏或不足而出現(xiàn)的綜合征,其病因包括:①甲狀腺實(shí)質(zhì)性病變,如甲狀腺炎,外科手術(shù)或放射性同位素治療造成的腺組織破壞過多,發(fā)育異常等;②甲狀腺素合成障礙,如長(zhǎng)期缺碘、長(zhǎng)期抗甲狀腺藥物治療、先天性甲狀腺素合成障礙、可能由于一種自身抗體(TSH受體阻斷抗體)引起的特發(fā)性甲狀腺功能低下等;③垂體或下丘腦病變。根據(jù)發(fā)病年齡不同可分為克汀病及粘液水腫。
(一)克汀病
克汀。╟retinism)又稱呆小癥,是新生兒或幼兒時(shí)期甲狀腺功能低下的表現(xiàn),多見于地方性甲狀腺腫病區(qū)。主要原因是缺碘,在胎兒時(shí)期,母親通過胎盤提供的甲狀腺素不足,而胎兒甲狀腺及出生之后本身也不能合成足夠的激素。散發(fā)病例多由于先天性甲狀腺素合成障礙。
主要表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全,智力低下,因?yàn)榧谞钕偎貙?duì)胎兒及新生兒的腦發(fā)育特別重要。此外尚有骨形成及成熟障礙,表現(xiàn)為骨化中心出現(xiàn)延遲,骨骺化骨也延遲,致四肢短小,形成侏儒。頭顱較大,鼻根寬且扁平,呈馬鞍狀,眼窩寬,加上表情癡呆,呈特有的愚鈍顏貌。應(yīng)該指出,在出生后數(shù)月內(nèi)不易察覺智力低下及骨骼發(fā)育障礙,而這時(shí)又正是腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,到癥狀出現(xiàn)再給甲狀腺素治療已無濟(jì)于事,因此出生后應(yīng)及早查血,如果T4、T3降低及TSH增高,可確定為甲狀腺功能低下。
(二)粘液水腫
粘液水腫(myxedema)是少年及成年人甲狀腺功能低下的表現(xiàn),患者基礎(chǔ)代謝顯著低下并由此帶來各器官功能降低,組織間隙中有大量氨基多糖(透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素)沉積而引起粘液水腫,可能是由于該物質(zhì)分解減慢所致;颊唛_始表現(xiàn)為怕冷、嗜睡、女性患者有月經(jīng)不規(guī)則,以后動(dòng)作、說話及思維均減慢,出現(xiàn)粘液水腫。皮膚發(fā)涼、粗糙,手足背部及顏面尤其是眼瞼蒼白浮腫。氨基多糖沉著在聲帶導(dǎo)致聲音嘶啞,沉著在心肌可引起心室擴(kuò)張,沉著在腸管引起腸蠕動(dòng)減慢及便秘等。
甲狀腺炎可分為急性、亞急性、慢性三種。急性甲狀腺炎為細(xì)菌感染引起的急性間質(zhì)炎或化膿性炎,由于甲狀腺對(duì)細(xì)菌感染抵抗力強(qiáng),故很少見。亞急性及慢性甲狀腺炎是獨(dú)立的具有特征性病變的疾病。
(一)亞急性甲狀腺炎
亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis)又稱肉芽腫性或巨細(xì)胞性甲狀腺炎,一般認(rèn)為病因是病毒感染,具有發(fā)熱等病毒感染癥狀,曾分離出腮腺炎、麻疹、流感病毒,甲狀腺出現(xiàn)疼痛性結(jié)節(jié),病程為6周到半年,然后自愈。本病女性多于男性,多在30歲左右發(fā)病。
肉眼觀,甲狀腺呈不均勻輕度腫大,質(zhì)硬,常與周圍粘連,切面可見灰白色壞死或纖維化病灶。鏡下可見分布不規(guī)則的濾泡壞死破裂病灶,其周圍有急性、亞急性炎癥,以后形成類似結(jié)核結(jié)節(jié)的肉芽腫。肉芽腫中心為不規(guī)則的膠質(zhì)碎塊伴有異物巨細(xì)胞反應(yīng),周圍有巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。以后肉芽腫纖維化,殘留少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。本病初期,由于濾泡破壞甲狀腺素釋放增多,可出現(xiàn)甲狀腺毒癥;晚期如果甲狀腺有嚴(yán)重的破壞乃至纖維化,可出現(xiàn)甲狀腺功能低下。
(二)慢性甲狀腺炎
1.慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyrowww.med126.comiditis)亦稱橋本甲狀腺炎,為自身免疫病;颊呒谞钕倌[大,功能減退。甲狀腺結(jié)構(gòu)為大量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所取代,濾泡萎縮,結(jié)締組織增生。本病基本缺陷是抗原特異性T抑制細(xì)胞減少,致細(xì)胞毒性T細(xì)胞得以攻擊破壞濾泡細(xì)胞,且TH細(xì)胞參與B細(xì)胞形成自身抗體,引起自身免疫反應(yīng)。
2.纖維性甲狀腺炎(fibrous thyroiditis)又稱Riedel甲狀腺腫,甚少見,主要發(fā)生在中年婦女,病因不明。病變多從一側(cè)開始,甲狀腺甚硬,表面略呈結(jié)節(jié)狀,與周圍明顯粘連,切面灰白。鏡下,甲狀腺濾泡明顯萎縮,纖維組織明顯增生和玻璃樣變,有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖15-8)。臨床常有甲狀腺功能低下。
圖15-8 纖維性甲狀腺炎
甲狀腺濾泡萎縮,纖維組織明顯增生,有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)
(一)甲狀腺腺瘤
甲狀腺腺瘤(thyroid adenoma)是常見的甲狀腺良性腫瘤,多見于青、中年婦女,出現(xiàn)功能亢進(jìn)者不過1%。腫瘤絕大多數(shù)為單發(fā),大小從直徑數(shù)毫米到3~5cm。腫瘤中心有時(shí)可見囊性變、纖維化或鈣化。借助以下特點(diǎn)可與結(jié)節(jié)性膠樣甲狀腺腫中的結(jié)節(jié)相區(qū)別:有完整的包膜,壓迫周圍組織,瘤內(nèi)組織結(jié)構(gòu)比較一致,其形態(tài)與周圍甲狀腺組織不同。病理組織學(xué)上可分為以下兩種。
1.濾泡性腺瘤(follicular adenoma)根據(jù)濾泡分化程度,又可分為以下幾種亞型:①胚胎性腺瘤(embryonal adenoma),瘤細(xì)胞小,排列成條索狀或小片狀,有少量不完整的濾泡狀腺腔散在,有較多呈水腫的疏松纖維間質(zhì);②胎兒型腺瘤(fetal adenoma),由許多小濾泡構(gòu)成,上皮細(xì)胞為小立方形,濾泡腔內(nèi)多不含膠質(zhì),與胎兒甲狀腺組織相似(圖15-9)。間質(zhì)較豐富,呈水腫或粘液變性,此型易發(fā)生囊性變或出血;③單純型腺瘤(simple adenoma),由與正常甲狀腺相似的濾泡構(gòu)成,間質(zhì)較少;④膠樣腺瘤(colloid adenoma),濾泡較大,充滿膠質(zhì),間質(zhì)少;⑤嗜酸性細(xì)胞腺瘤(acidophilic cell adenoma,亦稱Hürthle cell adenoma),瘤細(xì)胞大而多角形,核小,胞漿豐富,有嗜酸性顆粒,排列成索狀或巢狀,也可形成不完整的濾泡腔。本瘤較少見。
圖15-9 胎兒型甲狀腺腺瘤
2.乳頭狀腺瘤(papillary adenoma)濾泡上皮細(xì)胞排列成單層,呈乳頭狀向腺腔內(nèi)突出,濾泡常形成大囊腔,故亦稱囊性乳頭狀瘤。間質(zhì)少,腫瘤常并發(fā)出血、壞死及纖維化。
(二)甲狀腺癌
甲狀腺癌(carcinoma of thyroid)在不同地區(qū)發(fā)病率差別很大,雖然本病惡性程度不同,與其他器官癌相比,發(fā)展較緩慢。值得注意的是,有的原發(fā)灶很小,臨床上常首先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。主要有以下4種類型。
1.乳頭狀腺癌(papillary adenocarcinoma)占甲狀腺癌的40%~60%,青少年女性多見,生長(zhǎng)較慢,肉眼發(fā)現(xiàn)時(shí)多為1~2cm的圓形腫塊,無包膜,少數(shù)有不完整的包膜,以后逐漸向周圍浸潤(rùn)。切面灰色或灰棕色,質(zhì)地有的較軟有的軟硬。鏡下,癌細(xì)胞圍繞一纖維血管中心軸呈乳頭狀排列,乳頭分支較多(圖15-10)。癌細(xì)胞立方形或矮柱狀,其特點(diǎn)是核染色質(zhì)少,呈透明或毛玻璃樣,無核仁?砂橛袉渭冃图谞钕贋V泡,間質(zhì)中常有砂粒體出現(xiàn)。本癌發(fā)現(xiàn)時(shí)約50%已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,有時(shí)原發(fā)灶后于轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn),有的原發(fā)灶甚至小到難以覺察的程度。此癌惡性程度低,5年存活率達(dá)75%。
圖15-10 甲狀腺乳頭狀腺癌
2.濾泡性腺癌(follicular adenocarcinoma)占甲狀腺癌的10%~15%,多見于50歲以上女性。早期即可出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移,原發(fā)灶切除后5年存活率為30%~40%。肉眼觀,腫瘤灰白色,有的為結(jié)節(jié)狀,有不完整包膜,貌似腺瘤;有的廣泛浸潤(rùn)于甲狀腺內(nèi),進(jìn)而侵犯氣管壁、頸部血管、肌肉及喉返神經(jīng)。鏡下見不同分化程度的濾泡,分化良好者,濾泡結(jié)構(gòu)較規(guī)整,細(xì)胞異型性亦較低,不易與腺瘤區(qū)別(圖15-11),須注意包膜或血管是否有瘤細(xì)胞浸潤(rùn)來加以鑒別。分化不良者,濾泡少,濾泡形態(tài)不整,有的呈實(shí)性細(xì)胞巢,細(xì)胞異型性較明顯,核分裂像多見。少數(shù)情況下本癌主要由嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成,故亦稱嗜酸性細(xì)胞癌。
圖15-11 甲狀腺濾泡性腺癌
3.未分化癌(undifferentiated carcinoma)約占甲狀腺癌15%,惡性度高,生長(zhǎng)快,早期即可向周圍組織浸潤(rùn)并發(fā)生轉(zhuǎn)移;颊叨嘣50歲以上,無男女差別。肉眼觀,切面灰白色,常有出血、壞死。根據(jù)組織形態(tài)可分為小細(xì)胞型、巨細(xì)胞型和梭形細(xì)胞型。小細(xì)胞型癌由小圓形細(xì)胞構(gòu)成,呈彌漫分布,與惡性淋巴瘤頗相似,用免疫組化鑒別,如瘤細(xì)胞顯示角蛋白(Keratin)或癌胚抗原(CEA),則可確定其來源于上皮組織。巨細(xì)胞型癌預(yù)后最差,鏡下癌細(xì)胞大小不一,形態(tài)各異,常有巨核細(xì)胞及多核巨細(xì)胞(圖15-12)。
圖15-12 甲狀腺未分化癌
癌細(xì)胞異型性明顯,可見巨核細(xì)胞
4.髓樣癌(medullary carcinoma)是從濾泡旁細(xì)胞(亦稱C細(xì)胞)發(fā)生的癌,占甲狀腺癌的5%,有的具有家族性,發(fā)病年齡在30歲左右,散發(fā)病例年齡多在50歲以上。惡性程度不一,平均存活6.6年。90%腫瘤分泌降鈣素,有的還同時(shí)分泌CEA、生長(zhǎng)抑素、前列腺素及其他多種激素和物質(zhì),故血中該激素水平增高,表現(xiàn)為典型的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤。
肉眼觀,散發(fā)病例開始多為單個(gè)腫塊,而家族性病例常為多中心性。腫瘤呈黃褐色,較軟,境界清晰故乍看似有包膜。鏡下瘤細(xì)胞為圓形、多角形或梭形小細(xì)胞,排列成簇狀、索狀,偶見小濾泡形成。間質(zhì)比較豐富,常有淀粉樣物質(zhì)和鈣鹽沉著。電鏡下,瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有直徑100~250mm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。