雞的,馬立克氏病
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疾病概述 馬立克氏病(Marek’s disease，MD)又名神經(jīng)淋巴瘤病(neurolymphomatosis)，是雞的一種淋巴組織增生性疾病，以對(duì)外周神經(jīng)、性腺、虹膜、各種內(nèi)臟器官、肌肉和皮膚的單個(gè)或多個(gè)組織器官發(fā)生單核細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。本病是由細(xì)胞結(jié)合性皰疹病毒引起的傳染性
腫瘤病，導(dǎo)致上述各器官和組織形成腫瘤。病雞常見(jiàn)消瘦、肢體麻痹，并常有急性死亡。在病原學(xué)上可以與雞的其他淋巴樣腫瘤病相區(qū)別。[1]分布危害 MD首先由匈牙利馬立克(Marek)氏于1907年報(bào)導(dǎo)，自Biggs氏于1961年建議用馬立克氏的名字命名以后，世界各國(guó)養(yǎng)禽業(yè)都存在MD。中國(guó)于70年代也證明了MD在養(yǎng)禽業(yè)中流行�！ ≡�1970年前后研制出預(yù)防本病的疫苗之前，MD造成的經(jīng)濟(jì)損失是巨大的。死亡率一般為10%-60%，低的10%以下，高的60%以上，雞群全群發(fā)病以致全部應(yīng)予淘汰。美國(guó)1956-66年，因本病損失雞數(shù)為3.9億只，占飼養(yǎng)總數(shù)的2.3%；1965年損失6500萬(wàn)美元，1975年在已有疫苗免疫后仍損失2億美元。英國(guó)1965年損失4000萬(wàn)美元，1969年損失1500萬(wàn)英鎊。印度1973年損失4000萬(wàn)盧比，丹麥1965-1973每年損失10-100萬(wàn)美元。1984年，據(jù)估計(jì)全世界損失約為9.34億美元。1980年以后歐洲部分地區(qū)的MD死亡率仍然為25%-40%�！ 〔煌贩N的雞由于易感性不同，病毒毒力高低各異，死亡率差別也很大。人工感染試驗(yàn)證明，易感性高的洛島紅雞感染了超強(qiáng)毒力的MD毒株之后，其死亡率可達(dá)100%，感染原型強(qiáng)毒株的死亡率為43.8%-68.8%。而抗病強(qiáng)的品種如N系雞對(duì)超強(qiáng)毒株的死亡率為62.5%-87.5%，對(duì)原型強(qiáng)毒株幾乎為0。[1]疾病病原 MD病原是一種細(xì)胞結(jié)合性皰疹病毒，(簡(jiǎn)稱(chēng)MDV)。已發(fā)現(xiàn)的有三個(gè)血清型，1型為致癌性的，2型為非致癌性的，3型是指火雞皰疹病毒，(簡(jiǎn)稱(chēng)HVT)。HVT與MDV有明顯區(qū)別，對(duì)雞無(wú)致病性，但可作為預(yù)防MD的有效疫苗。MDV在雞體的羽毛囊上皮中形成帶囊膜的完整病毒粒子，直徑為273-400nm。在組織培養(yǎng)的感染細(xì)胞核中可見(jiàn)到直徑為85-100nm的六角形病毒顆�；蚝艘職ぃ紶栆苍诩�(xì)胞漿中見(jiàn)到。偶可見(jiàn)與細(xì)胞核膜或核空泡相聯(lián)的有囊膜的病毒顆粒，直徑為150-160nm�！ DV的核衣殼呈立體的、對(duì)稱(chēng)的二十面體，它有162個(gè)柱狀中空的殼粒，6×9nm左右大小。病毒核酸為DNA。HVT的形態(tài)與MDV相似，在超薄切片上，HVT的核衣殼有的呈獨(dú)特的十字形。這個(gè)病毒有一個(gè)由6個(gè)圓形顆粒組成的核心結(jié)構(gòu)�！ DV的DNA是含線性雙鏈的，浮密度為1.706g/ml，堿基組成的G+C(鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶)比率為46%，分子量為108-120×10道爾頓，HVT的DNA浮密度和G+C比率與MDV的基本相同。MDV與其DNA不論在體內(nèi)或體外都具有感染性�！ DV的DNA與其他大部分皰疹病毒無(wú)同源性。但證明與一種人的B型嗜淋巴組織皰疹病毒(human B-lymphotropic herpesvirus)、人皰疹病毒6型(HHV-6)、網(wǎng)狀內(nèi)皮增生病病毒和致癌性禽逆轉(zhuǎn)錄病毒的原病毒DNA有同源區(qū)。還證明與
單純皰疹病毒和
水痘帶狀皰疹病毒有同源區(qū)。表明MDV基因組與其他皰疹病毒的關(guān)系可能比最早發(fā)現(xiàn)的更為接近�！ ‘�(dāng)前對(duì)MDV的蛋白和抗原已做出鑒定的有46種特異性多肽。感染細(xì)胞培養(yǎng)物中分離的A抗原，已被證明是一種分子量為57-65KD的糖蛋白(gp 57/65)，由感染細(xì)胞分泌到胞漿和細(xì)胞表面，可能是瓊脂免疫擴(kuò)散試驗(yàn)中用恢復(fù)期抗血清最易檢測(cè)的抗原。MDV經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)傳幾代后A抗原的產(chǎn)量降低，可能是A抗原基因的轉(zhuǎn)錄減少所致。現(xiàn)已測(cè)出這一基因的核酸序列�！ 抗原是一種非分泌抗原，是三種分子量100kD、60kD和49kD(gp100、gp60、gp49)的糖蛋白復(fù)合物，是由一種44kD的多肽前體產(chǎn)生的。這種抗原位于細(xì)胞表面和細(xì)胞漿中。它能導(dǎo)致中和抗體的產(chǎn)生�！ 、B兩種抗原開(kāi)始是用作瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)的。用不同的單克隆抗體以瓊脂擴(kuò)散方法檢測(cè)到兩種與生產(chǎn)性感染的細(xì)胞核有關(guān)的抗原。一種為135kD蛋白質(zhì)，可與DNA結(jié)合；另一種為145-155kD的蛋白質(zhì)，不與DNA結(jié)合。從潛伏感染的腫瘤細(xì)胞提取物中，發(fā)現(xiàn)了一種可與克隆的MD V的DNA片段結(jié)合的28kD蛋白，但在生產(chǎn)性感染的細(xì)胞則未發(fā)現(xiàn)�！ ∶撀涞钠つw碎屑含有羽毛囊上皮產(chǎn)生的有囊膜的MDV。這種MDV在溫室可存活4-8個(gè)月，4℃10年以上仍有感染性。但MDV對(duì)各種常用化學(xué)
消毒藥一般在10分鐘內(nèi)可被滅活。稀釋的細(xì)胞結(jié)合疫苗病毒的半衰期為2-6小時(shí)�！ 「鶕�(jù)MDV毒力的強(qiáng)弱分作三類(lèi)。一為溫和MDV(mMDV)，是50年代以前的主要類(lèi)型，其代表株為CU2株。二為強(qiáng)毒MDV(vMDV)，是60年代的主要類(lèi)型，代表株為JM、GA和HPRS-16株。三為超強(qiáng)毒MDV(vvMDV)，70年代末以后的一種類(lèi)型，代表株為MD5和RBIB株。 血清學(xué)Ⅰ型病毒在鴨胚成纖維細(xì)胞或雞腎細(xì)胞上生長(zhǎng)最好，但生長(zhǎng)緩慢，可產(chǎn)生小蝕斑。用雞胚皮膚細(xì)胞單層可直接從羽毛囊分離病毒和傳代。血清學(xué)2型病毒在雞胚成纖維細(xì)胞上生長(zhǎng)最好，但生長(zhǎng)緩慢，可產(chǎn)生大合胞體的中等蝕斑。血清學(xué)3型病毒(HVT)在雞胚成纖維細(xì)胞上生長(zhǎng)最好，生長(zhǎng)速度快，可產(chǎn)生大蝕斑。HVT復(fù)歸火雞雛傳4代，從羽毛囊用雞胚皮膚細(xì)胞單層分離并連續(xù)傳代10代以上，不見(jiàn)產(chǎn)生合胞體。 三個(gè)血清型病毒感染的最初靶器官的淋巴細(xì)胞不同。致癌性MDV感染B細(xì)胞，2型MDV和HVT感染的既不是B細(xì)胞也不是巨噬細(xì)胞�！ ∮卸玖Φ难鍖W(xué)I型MDV接種易感新生雛雞，2-4周可見(jiàn)神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)的組織學(xué)變化，胸腺和法氏囊顯著萎縮則肉眼可見(jiàn)。病毒毒力的強(qiáng)度不同和雛雞易感性不同，其引起死亡的程度也不同�！ ∮肕DV卵黃囊內(nèi)接種雞胚，18-19日齡胚檢查可見(jiàn)絨毛尿囊膜產(chǎn)生明顯的痘斑。鴨胚成纖維細(xì)胞、雞腎細(xì)胞和雞胚成纖維細(xì)胞是常用分離MDV的細(xì)胞。也有用雞胚皮膚細(xì)胞作為細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)。[1]
流行病學(xué) 雞是主要的MD自然宿主。
鵪鶉、火雞和山雞可發(fā)生自然感染MD，但不出現(xiàn)疾病。
烏雞（竹絲雞)也可自然感染，而且易感性強(qiáng)，死亡率很高�；痣u經(jīng)人工接種MDV病毒后可產(chǎn)生淋巴瘤，但還沒(méi)有證明它是MDV的自然宿主。MD對(duì)其他種生物的重要性極小或者幾乎沒(méi)有。 1日齡雛雞人工接種感染后3-6天出現(xiàn)溶細(xì)胞感染，6-8天淋巴器官出現(xiàn)變性病變，特別是胸腺和法氏囊萎縮。2周左右可見(jiàn)神經(jīng)和其他器官有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并開(kāi)始排毒。最早在18天前后，一般在3-4周出現(xiàn)臨診癥狀�！ 〈蠖鄶�(shù)雞群開(kāi)始暴發(fā)本病是從8-9周齡開(kāi)始，12-20周齡是高峰期。但也有3-4周齡的幼雞群和60周齡的雞群暴發(fā)本病的事例。 感染MD的病雞，大部分為終生帶毒，病毒不斷從脫落的羽毛囊皮屑中排出有傳染性的MDV，這就是MD的傳播難于控制的帶有根本性的原因。至今還沒(méi)有證明MD垂直傳播的事例�！ ‰m然70年代已有疫苗預(yù)防本病，但不少雞群在接種疫苗之后雖有明顯地降低發(fā)病率，很大程度地減少了損失。但也有一些雞群仍然存在不同程度由MD造成的損失。無(wú)母源抗體的雞群接種疫苗后最少需一周才能產(chǎn)生免疫力。有母源抗體的雞群則至少要在接種疫苗2周以上才能產(chǎn)生免疫力，疫苗劑量還得加大約4倍。部分統(tǒng)計(jì)的資料表明，初生雞雛在有MDV污染的環(huán)境中幾乎在一周內(nèi)疫苗產(chǎn)生免疫力之前已感染上了自然強(qiáng)毒，因而失去或降低了疫苗的效力。一般來(lái)說(shuō)，免疫接種不能100%防止發(fā)病，同非免疫的對(duì)照雞群相比，保護(hù)率為80%-85%。[1]臨診癥狀 MD的癥狀被分為三個(gè)型：神經(jīng)型（古典型)、內(nèi)臟型（急性型)和眼型。各型混合發(fā)生也時(shí)有出現(xiàn)�！ ∩窠�(jīng)型癥狀最早出現(xiàn)的表現(xiàn)是步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)。一肢或多肢的麻痹或
癱瘓被認(rèn)為是MD的特征性癥狀，這是由于神經(jīng)受到MDV不同程度的侵害而引起的，特別是一條腿伸向前方而另一條腿伸向后方。翅膀可因麻痹而下垂，頸部因麻痹而低頭歪頸，嗉囊因麻痹而擴(kuò)大并常伴有
腹瀉。病雞采食困難，饑餓至
脫水而死。發(fā)病期由數(shù)周到數(shù)月，死亡率為10%-15%�！ �(nèi)臟型多為急性暴發(fā)MD的雞群。開(kāi)始表現(xiàn)為大多數(shù)雞嚴(yán)重萎頓，白色羽毛雞的羽毛失去光澤而變?yōu)榛疑�。有些病雞單側(cè)或雙側(cè)肢體麻痹，厭食、消瘦和
昏迷，最后衰竭而死。急性死亡數(shù)周內(nèi)停止，也可延至數(shù)月，一般死亡率為10%-30%，也有高達(dá)70%的�！ ⊙坌蚆D可見(jiàn)單眼或雙眼發(fā)病，視力減退或消失。虹膜失去正常色素，變?yōu)橥沫h(huán)狀或斑點(diǎn)狀以至彌漫性青藍(lán)色到彌散性灰白色混濁不等變化。瞳孔邊緣不整齊，嚴(yán)重的只剩一個(gè)似針頭大小的孔�！ ∫陨�3種型在發(fā)生本病的雞群中常為同時(shí)存在。出現(xiàn)臨診癥狀的病雞有少部分能康復(fù)，但多數(shù)以死亡告終。[1]機(jī)理病理 MD發(fā)病機(jī)理分為體內(nèi)感染的4個(gè)階段。即早期的生產(chǎn)性-限制性病毒感染而引起的初期變性變化；潛伏感染；溶細(xì)胞性感染的第二期，與持久免疫抑制相一致；涉及到淋巴樣細(xì)胞非生產(chǎn)性感染增生期，可能形成或不形成淋巴瘤。 MD病毒經(jīng)呼吸道進(jìn)入機(jī)體后被吞噬細(xì)胞吞噬，在脾、法氏囊和胸腺形成溶血性感染，于3-6天達(dá)到高峰。最初的靶細(xì)胞為B細(xì)胞，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。約于7天出現(xiàn)暫時(shí)的免疫抑制，法氏囊和胸腺萎縮，感染進(jìn)入潛伏階段，細(xì)胞介導(dǎo)免疫在轉(zhuǎn)化中起著重要作用。以后的感染發(fā)病發(fā)展過(guò)程則由于宿主遺傳抵抗力的差異和MDV毒力的強(qiáng)弱不同，病理變化有很大的差異。易感雞于2-3周后發(fā)生第二次溶細(xì)胞感染，侵害到各種器官。病毒在羽毛囊上皮進(jìn)行有囊膜的完整病毒的復(fù)制。 淋巴樣細(xì)胞的增生可能形成淋巴瘤，以T細(xì)胞為主，也有B細(xì)胞以及其他細(xì)胞。含MDV的DNA的腫瘤細(xì)胞可在體外培養(yǎng)成為成淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞系。一般轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它有Ia抗原。腫瘤細(xì)胞則是抑制T細(xì)胞。腫瘤相關(guān)表面抗原(MAST A)在未感染的活化T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為可能是轉(zhuǎn)化后繼續(xù)表達(dá)它的轉(zhuǎn)化靶細(xì)胞的標(biāo)記物�！ �(duì)在體外經(jīng)傳代致弱的MDV的感染機(jī)制的研究證明，致弱毒株不能引起淋巴器官的溶細(xì)胞感染，對(duì)淋巴細(xì)胞沒(méi)有感染性。年齡和遺傳抵抗力依賴(lài)于免疫學(xué)活性。遺傳品系和毒株類(lèi)型與淋巴瘤的發(fā)生和分布有關(guān)。免疫應(yīng)答本身可能與MD的一些特征性病變有關(guān)，神經(jīng)病變的一些特性類(lèi)似一種自身免疫病。由MDV引起的
動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理則還不清楚。 MD引起的病理變化最常見(jiàn)的是神經(jīng)變化。腹腔神經(jīng)叢最易受侵害，78%的病雞有病變。99%的病雞可通過(guò)檢查腹腔、前腸系膜、臂和坐骨神經(jīng)叢，Remak氏神經(jīng)、內(nèi)臟大神經(jīng)發(fā)現(xiàn)病變�！ 〖毙訫D病例，常可見(jiàn)到內(nèi)臟淋巴腫瘤大小不一，界限分明，灰白色，質(zhì)堅(jiān)而致密。常見(jiàn)于性腺、腎、脾、肝、肺、心、胰腺、腸系膜、腺胃、腸道、肌肉和皮膚等�！ 》ㄊ夏也∽兺ǔ３s外，有時(shí)發(fā)生腫瘤。腫瘤細(xì)胞的濾泡間分布呈彌散性增厚，與淋巴
白血病的特征性結(jié)節(jié)不同�！ ∫赘须u可由MDV引起大冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈和主要的主動(dòng)脈分支以及在其他動(dòng)脈內(nèi)肉眼可見(jiàn)的脂肪性動(dòng)脈粥樣硬化，與人的慢性動(dòng)脈粥樣硬化相似�！ 〔±斫M織學(xué)的外周神經(jīng)病變分為兩個(gè)主要類(lèi)型。一種為B型，主要是炎性反應(yīng)。以小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞彌散、浸潤(rùn)為特征，并常伴有
水腫，或有髓鞘變性和許旺氏細(xì)胞增生，少量巨噬細(xì)胞。比B型病變輕的為C型。另一種類(lèi)型為A型，以腫瘤為特征，主要為大量增生的成淋巴細(xì)胞。有一種病變細(xì)胞被稱(chēng)為“馬立克氏病細(xì)胞”，被認(rèn)為是變性的胚細(xì)胞，其胞漿嗜堿性強(qiáng)，嗜派朗寧，有空泡，細(xì)胞極少或無(wú)詳細(xì)結(jié)構(gòu)�！ ∧X的病理組織學(xué)變化呈灶性分布，由小淋巴細(xì)胞形成的血管周?chē)谆蛴珊馨图?xì)胞和淡染物質(zhì)的亞粟粒性結(jié)節(jié)組成。眼的變化主要為虹膜的單核細(xì)胞浸潤(rùn)�！ �(nèi)臟器官的淋巴瘤性變化呈增生性。皮膚病變大部分為炎性，也可能為淋巴瘤性，出現(xiàn)在感染的羽毛囊周?chē)�。 法氏囊和胸腺病變�(yōu)槠べ|(zhì)、髓質(zhì)萎縮，壞死，囊腫形成和濾泡間淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)。血液白細(xì)胞數(shù)可能增多，主要為大淋巴細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞數(shù)增加。胸腺有時(shí)嚴(yán)重萎縮，有的有淋巴樣細(xì)胞增生區(qū)，在變性病變細(xì)胞中有時(shí)可見(jiàn)到Cowdry A型核內(nèi)包涵體。
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