| 公開(公告)號 | CN1227250C |
| 公開(公告)日 | 2005.11.16 |
| 申請(專利)號 | CN01813178.6 |
| 申請日期 | 2001.05.02 |
| 專利名稱 | 制備氮雜環(huán)烷�；被邕虻姆椒� |
| 主分類號 | C07D417/14 |
| 分類號 | C07D417/14;C07D487/18;C07D263/32 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2000.7.26 US 09/616,627;2000.12.22 US 09/746,060 |
| 申請(專利權(quán))人 | 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | B·-C·陳;K·S·金;S·D·金巴爾;R·N·米斯拉;M·E·薩爾瓦蒂;J·E·松德恩;H·-Y·肖;R·趙 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2001-05-02 PCT/US2001/014155 |
| 進入國家日期 | 2003.01.21 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 馬崇德 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項 | 一種制備具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中：R為烷基、芳基或雜芳基；R1、R2、R3、R4和R5每個獨立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6和R7每個獨立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；R8為氫、烷基、芳基、雜芳基、CONR9R10、COR11或COOR12；R9、R10、R11和R12每個獨立為氫、烷基或芳基；m為0到5；和n為0到5；所述方法包括以下步驟：(a)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式II的α-取代的酮與環(huán)亞烷基四胺反應(yīng)形成式III′的季銨鹽；式II中R和R1如上所述；和L為鹵素或磺酸酯；其中R、R1和L如上所述；(b)使所述季銨鹽與酸在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)形成式IV的α-氨基酮；其中R和R1如上所述；(c)在堿的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述α-氨基酮與具有式V的α-取代的�；苌锓磻�(yīng)形成式VI的酰胺；其中R2、R3和L如上所述；和X為羥基、鹵素或酰氧基；或作為選擇，在偶合試劑的存在下，使該α-氨基酮與α-取代的酸反應(yīng)形成相應(yīng)的式VI的酰胺；其中R、R1、R2、R3和L如上所述；(d)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使該酰胺與脫水試劑反應(yīng)得到式VII的2-噁唑基烷基衍生物；其中R、R1、R2、R3和L如上所述；(e)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使該2-噁唑基烷基衍生物與式VIII或VIII′的含硫試劑反應(yīng)得到式IX的2-噁唑基烷基硫化物化合物；其中R、R1、R2、R3如上所述；Y為O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-�；�；和Z為氫、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基或NH-�；�；M為氫、Li、Na、K、Cs或季銨，即R4N；其中R如上所述；(f)在堿的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使該式IX的2-噁唑基烷基硫化物與式X的5-鹵代-2-氨基噻唑化合物反應(yīng)，得到式XI的5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑化合物；其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上所述；(g)在偶合試劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述5-(2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑與具有式XII的氮雜環(huán)烷酸衍生物反應(yīng)形成式XIII的噻唑基酰胺；其中：R6、R7和X如上所述；P為氮保護的基團；m為0到5；和n為0到5；其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、P、m和n如上所述；及(h)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使該噻唑基酰胺與去保護試劑反應(yīng)形成所述的式I化合物。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及制備式(I)的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷�；被邕蚧衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽的新的、有效的方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m和n如說明書中定義。式(I)化合物是有效的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制劑。本發(fā)明還涉及新的關(guān)鍵中間體化合物，一種式(Ⅲ′)的季銨鹽和式(IX)的2-噁唑基烷基衍生物。 |
| 國際公布 | 2002-02-07 WO2002/010163 英 |
