第二節(jié)      免疫缺陷病

    免疫缺陷�。╥mmunodeficiency disease）是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷而引發(fā)的疾病。有兩種類型：①原發(fā)性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關(guān)，多發(fā)生在嬰幼兒；②繼發(fā)性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發(fā)生在任何年齡，多因嚴(yán)重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)的感染、惡性腫瘤、應(yīng)用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。
免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)因其性質(zhì)不同而異，體液免疫缺陷的患者產(chǎn)生抗體的能力低下，因而發(fā)生連綿不斷的細(xì)菌感染。淋巴組織內(nèi)無(wú)生發(fā)中心，也無(wú)漿細(xì)胞存在。血清免疫球蛋白定量測(cè)定有助于這類疾病的診斷。細(xì)胞免疫缺陷在臨床上可表現(xiàn)為嚴(yán)重的病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌（如結(jié)核桿菌等）及某些原蟲(chóng)的感染�；颊叩牧馨徒Y(jié)、脾及扁桃體等淋巴樣組織發(fā)育不良或萎縮，胸腺依賴區(qū)和周圍血中淋巴細(xì)胞減少，功能下降，遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現(xiàn)難以控制的機(jī)會(huì)性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。

    一、原發(fā)性免疫缺陷病

    原發(fā)性免疫缺陷病是一組少見(jiàn)病，與遺傳相關(guān)，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復(fù)感染，嚴(yán)重威脅生命。按免疫缺陷性質(zhì)的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細(xì)胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯(lián)合性免疫缺陷三大類。此外，補(bǔ)體缺陷、吞噬細(xì)胞功能缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于此類（表10-2）。

表10-2原發(fā)性免疫缺陷病的常見(jiàn)類型
體液免疫缺陷為主 聯(lián)合性免疫缺陷病
    原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥
    孤立性IgA缺乏癥
    普通易變免疫缺陷病     重癥聯(lián)合性免疫缺陷病
    Wiscott-Aldrich綜合征
    毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥
    腺苷酸脫氫酶缺乏癥 
細(xì)胞免疫缺陷為主  吞噬細(xì)胞功能障礙
    DiGeorge綜合征
    Nezelof綜合征
    粘膜皮膚念珠菌病     補(bǔ)體缺陷

      二、繼發(fā)性免疫缺陷病

    繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見(jiàn)。許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風(fēng)疹、麻疹、巨細(xì)胞病毒感染、結(jié)核病等）、惡性腫瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等）、自身免疫�。⊿LE,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、免疫球蛋白喪失（腎病綜合征）、免疫球蛋白合成不足（營(yíng)養(yǎng)缺乏）、淋巴細(xì)胞喪失（藥物、系統(tǒng)感染等）和免疫抑制劑治療等。
    繼發(fā)性免疫缺陷病可因機(jī)會(huì)性感染引起嚴(yán)重后果，因此及時(shí)的診斷和治療十分重要。本節(jié)僅敘述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），即艾滋病。
    獲得性免疫缺陷綜合征乃由一種逆轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起，其特征為免疫功能缺陷伴機(jī)會(huì)性感染和（或）繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、全身淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。自1981年首先由美國(guó)疾病控制中心報(bào)道以來(lái)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的資料，至1999年估計(jì)已有1390萬(wàn)人死于本病，現(xiàn)仍生存的HIV攜帶者和艾滋病患者約3360萬(wàn)人。艾滋病在我國(guó)的傳播分為三個(gè)階段：第一階段為傳入期，1985-1989年以國(guó)外傳人為主；第二階段為播散期，自1989年后，國(guó)內(nèi)感染急劇上升；第三階段為流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我國(guó)HIV實(shí)際感染人群已超過(guò)40萬(wàn)人。

   （一）病因和發(fā)病機(jī)制

    1、病因
    本病由HIV感染所引起，HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞利一，為單鏈RNA病毒。已知HIV分為川V-1和HIV-2兩個(gè)亞型，分別發(fā)現(xiàn)于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地區(qū)呈地方性流行。按世界衛(wèi)生組織和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所沿用的亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，HIV-1又被分為A至H及O共9個(gè)亞型。1999年分子流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)我國(guó)已有 HIV-2型病毒存在，并首次從基因水平上確認(rèn)我國(guó)存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今為止我國(guó)已有2個(gè)病毒類型（HIV-1和HIV-2)及其8種亞型存在。
    HIV-1病毒結(jié)構(gòu)已清楚，為圓形或橢圓形，病毒核心由二條RNA鏈（病毒基因組）、逆轉(zhuǎn)錄酶和核心蛋白p17及p24構(gòu)成，并由來(lái)自宿主細(xì)胞的脂質(zhì)膜包被，膜仁嵌有由病毒編碼的糖蛋白，即外膜蛋白gp120和跨膜蛋自 gp41（圖10-3），在感染宿主細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。HIV-1基因組包括9個(gè)基因，其中g(shù)ag、 pol和env基因分別編碼核心蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株間變異甚大。此外，尚有3個(gè)具有調(diào)控病毒復(fù)制功能的基因，包括tat, rev和 nef基因。其余vif, vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)一些通過(guò)血液途徑感染缺乏nef基因的川V的患者并未發(fā)展為AIDS，提示可將病毒調(diào)控蛋自（如nef基因編碼的蛋白）作為抗AIDS藥物的靶點(diǎn)，或采用缺乏關(guān)鍵調(diào)控蛋白的HIV突變體作為疫苗。
    患者和無(wú)癥狀病毒攜帶者是本病的傳染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宮和陰道分泌物和乳汁中。其他體液如唾液、尿液或眼淚中偶爾可分離出病毒，但迄今為比尚無(wú)證據(jù)表明能夠傳播本病。AIDS的傳播途徑包括：①性接觸傳播，同性戀或雙性戀男性曾是高危人群，占報(bào)告病例的60%以上。但目前經(jīng)異性性傳播已成為世界HIV流行的普遍規(guī)律。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HIV感染者中3/4是通過(guò)異性性接觸感染；②應(yīng)用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應(yīng)用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過(guò)哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒；⑤醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性傳播，少見(jiàn)。
    2、發(fā)病機(jī)制
    其發(fā)病機(jī)制包括以下兩個(gè)方面。
   （I）HIV感染CD4+T細(xì)胞
    CD4分子是HIV的主要受體，故CD4+T細(xì)胞在IIIV直接和間接作用下，細(xì)胞功能受損和大量細(xì)胞被破壞，一導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷。由于其他免疫細(xì)胞均不同程度受損，因而促進(jìn)并發(fā)各種嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生。
    當(dāng)HIV進(jìn)人人體后，嵌于病毒包膜上的gp120與CD4+T細(xì)胞膜上CD4受體結(jié)合，同時(shí)， HIV又以趨化因子受體CXCR4和CCR5作為共受體（coreceptor）進(jìn)行識(shí)別，即HIV必須同時(shí)時(shí)與CD4受體和共受體結(jié)合后才能進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。CXCR4為HIV附著淋巴細(xì)胞所必需，而CCR5 則促進(jìn)IIIV進(jìn)人巨噬細(xì)胞。進(jìn)人細(xì)胞后，病毒RNA鏈經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用在細(xì)胞內(nèi)合成反義鏈DNA，然后被運(yùn)送至細(xì)胞核，在核內(nèi)經(jīng)多聚酶作用復(fù)制為雙股DNA，經(jīng)整合酶的作用。宿主基因組整合。整合后的環(huán)狀病毒DNA稱前病毒（provirus），此時(shí)病毒處于潛伏狀態(tài)。經(jīng)數(shù)月至數(shù)年的臨床潛伏期，前病毒可被某些因子所激活（如腫瘤壞死因子、IL-6等）而開(kāi)始不斷復(fù)制，在細(xì)胞膜上裝配成新病毒并以芽生方式釋放人血，釋出后的病毒再侵犯其他靶細(xì)胞病毒復(fù)制的同時(shí)可直接導(dǎo)致受感染CD4+T細(xì)胞破壞、溶解。因CD4+T細(xì)胞在免疫應(yīng)答時(shí)起核心作用，CD4+T細(xì)胞的消減可導(dǎo)致：①淋巴因子產(chǎn)生減少；②CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性下降；③巨噬細(xì)胞溶解腫瘤細(xì)胞、殺滅胞內(nèi)寄生菌、原蟲(chóng)的功能減弱；④NK細(xì)胞功能降低；⑤B細(xì)胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應(yīng)，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑥作用于骨髓中造血干細(xì)胞，影響造血細(xì)胞的分化。
    （2）HIV感染組織中單核巨噬細(xì)胞
    存在于腦、淋巴結(jié)和肺等器官組織中的單核巨噬細(xì)胞可有10％-50％被感染，其感染過(guò)程與CD4+T細(xì)胞存在不同之處，具體表現(xiàn)在：①因巨噬細(xì)胞表達(dá)低水平CD4,所以IIIV一方面可通過(guò)gp120與CD4結(jié)合的方式感染巨噬細(xì)胞；另一方面也可通過(guò)細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞或經(jīng)Fc受體介導(dǎo)的胞飲作用而使由抗體包被的HIV進(jìn)入細(xì)胞；②病毒可在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，但通常儲(chǔ)存于胞質(zhì)內(nèi)，不像D4+T細(xì)胞那樣在胞膜上大幼出芽。單核巨噬細(xì)胞能抵抗HIV的致細(xì)胞病變作用，因而不會(huì)迅速死亡，反可成為HIV的儲(chǔ)存場(chǎng)所，并在病毒擴(kuò)散中起重要作用。可攜帶病毒通過(guò)血腦屏障，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。
    近來(lái)的研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)生發(fā)中心的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞也可受到HIV的感染并成為HIV 的“儲(chǔ)備池”。其樹(shù)突可表達(dá)IgG的Fc受體，從而與由IgG型抗體包被的111V結(jié)合，使病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖10-4）。綜合以上后果，導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷，構(gòu)成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

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