病理學(xué)部分（6版教材 P248—263）

  第三節(jié)      器官和骨髓移植

    機(jī)體的某種細(xì)胞、組織或器官因某些病變或疾病的損傷而導(dǎo)致不可復(fù)性結(jié)構(gòu)及功能損害時(shí)，采用相應(yīng)健康細(xì)胞、組織或器官植入機(jī)體的過(guò)程稱之為細(xì)胞、組織或器官移植，統(tǒng)稱移植(transplantation）。是臨床重要治療手段之一。根據(jù)供體的來(lái)源可將移植分為：①自體移植 （autoplastic transplantation）；②同種異體移植（allotransplantation）；③異種移植 （heterotransplantation）。移植成敗的關(guān)鍵，即移植物能否長(zhǎng)期存活并發(fā)揮功能取決于供體的移植物能否適應(yīng)新的受體環(huán)境而為受體所容納和接受，本質(zhì)上也就是移植免疫的問(wèn)題。本節(jié)著重介紹移植排斥反應(yīng)及其機(jī)制、實(shí)體器官移植及骨髓移植時(shí)排斥反應(yīng)的類型和病理變化。

    一、移植排斥反應(yīng)及機(jī)制

    在同種異體細(xì)胞、組織和器官移植時(shí)，受者的免疫系統(tǒng)常對(duì)移植物產(chǎn)生移植排斥反應(yīng) （transplant rejection），這是一個(gè)十分復(fù)雜的免疫學(xué)現(xiàn)象，涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損 傷機(jī)制，皆針對(duì)移植物中的人類主要組織相容性抗原HLA (human leucocyte antigen),供者與受者11LA的差異程度決定了排斥反應(yīng)的輕或重。

    （一）單向移植排斥理論

    同種異體移植物排斥反應(yīng)的方式與受體（recipient）或宿主的免疫反應(yīng)狀況、移植物的性質(zhì)有密切關(guān)系。在免疫功能正常的個(gè)體，接受異體移植物后，若不經(jīng)任何免疫抑制處理，將立即發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植物的排斥反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft reaction, 11VGR），導(dǎo)致移植物被排斥，其過(guò)程既有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)又有抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與。
    1、T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)
    在人體和實(shí)驗(yàn)性移植中證實(shí)，T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與細(xì)胞毒作用對(duì)移植物的排斥起著重要作用。移植物中供體的淋巴細(xì)胞（過(guò)路細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞等具有豐富的HLA- I、II，是主要的致敏原。它們一旦被宿主的淋巴細(xì)胞識(shí)別，即可使CD8+細(xì)胞分化，成為成熟的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，溶解破壞移植物。同時(shí)，使CD4+細(xì)胞活化，啟動(dòng)經(jīng)典的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。此外，與遲發(fā)型超敏反應(yīng)相伴隨的微血管損害、組織缺血及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的破壞作用，也是移植物損毀的重要機(jī)制。
    2、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)
    T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中無(wú)疑起著主要作用，但抗體也能介導(dǎo)排斥反應(yīng)，其形式有二：①過(guò)敏排斥反應(yīng)，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體可來(lái)自過(guò)去曾多次妊娠、接受輸血、或感染過(guò)某些表面抗原與供者HLA有交叉反應(yīng)的細(xì)菌或病毒。在這種情況下，移植后可立即發(fā)生排斥反應(yīng)，此乃由于循環(huán)抗體固定于移植物的血管內(nèi)皮，固定并激活補(bǔ)體，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原來(lái)并未致敏的個(gè)體中，隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的形成，可同時(shí)有抗HLA抗體形成，造成移植物損害。
    此外，在機(jī)體的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性細(xì)胞（如骨髓、胸腺移植）的情況下，宿主無(wú)力排斥植人的組織器官，而移植物中的供體免疫活性細(xì)胞可被宿主的組織相容性抗原所活化，產(chǎn)生針對(duì)宿主組織細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致宿主全身性的組織損傷，即移植物抗宿主�。╣raft versus host disease, GVHD）。

    （二）雙向移植排斥理論

    單向移植排斥理論反映了自然狀態(tài)下移植排斥規(guī)律，但在臨床器官移植的條件卜，即受者由于終身使用免疫抑制藥物，移植排斥的方式和特點(diǎn)可能與自然狀態(tài)不同。90年代中期，一系列臨床發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了移植排斥理論框架的重大改變。雙向移植排斥理論的主要觀點(diǎn)是：
    1、具有血管的器官移植一旦血流接通后，即發(fā)生細(xì)胞遷移，移植物中的過(guò)路細(xì)胞（主要為各種具有免疫功能的細(xì)胞）可移出移植物進(jìn)人受體體內(nèi)并分布于全身各組織；而受者的白細(xì)胞可進(jìn)入移植物內(nèi)。在強(qiáng)有力的免疫抑制的情況下，宿主往往不能完全清除過(guò)路細(xì)胞。因此，在實(shí)體器官移植和骨髓移植中，都可同時(shí)發(fā)生宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）。只是在不同的移植類型中二者的強(qiáng)度不同，但皆形成二者共存現(xiàn)象。
    2、在持續(xù)的免疫抑制劑作用下，這種相互免疫應(yīng)答可因誘導(dǎo)各種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制而逐漸減弱，最終達(dá)到一種無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，形成供、受體白細(xì)胞共存的微嵌合現(xiàn)象（microchimerism）。
    3、微嵌合狀態(tài)長(zhǎng)期存在可導(dǎo)致受者對(duì)供者器官的移植耐受。具有過(guò)路細(xì)胞越多的器官，越易形成移植耐受。
    4、不成熟樹(shù)突狀細(xì)胞在微嵌合體形成的移植耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。樹(shù)突狀細(xì)胞存在于非淋巴組織如肝、腎、皮膚和血液等。不成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)低水平MHC分子，不表達(dá)B7分子，具有極強(qiáng)的攝取、處理和一定的呈遞抗原的能力，但由于缺乏B7協(xié)同刺激分子，所以不能活化T細(xì)胞，反而引起T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致移植耐受。
    微嵌合現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及雙向移植排斥理論的提出是移植免疫學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要的理論突破，并開(kāi)始逐漸被接受。盡管其尚需在進(jìn)一步研究中不斷修正和逐步完善。目前爭(zhēng)論較多的是微嵌合狀態(tài)與移植耐受的關(guān)系，而移植排斥的規(guī)律性變化及其機(jī)制尚未完全清楚。

    二、實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的病理改變

    實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)按形態(tài)變化及發(fā)病機(jī)制的不同有超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)三類。茲以腎移植中各類排斥反應(yīng)的病理變化為例加以說(shuō)明。類似的變化亦可見(jiàn)于其他組織、器官的移植。

    （一）超急性排斥反應(yīng)

    一般于移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)出現(xiàn)。本型反應(yīng)的發(fā)生與受者血循環(huán)中已有供體特異性HLA 抗體存在，或受者、供者ABO血型不符有關(guān)。本質(zhì)上屬111型變態(tài)反應(yīng)，以廣泛分布的急性小動(dòng)脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死為特征�，F(xiàn)因術(shù)前已廣泛采用了組織交叉配型，故本型已屬少見(jiàn)。
    移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花斑狀外觀。
    鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動(dòng)脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。

    （二）急性排斥反應(yīng)

    較常見(jiàn)，在未經(jīng)治療者此反應(yīng)可發(fā)生在移植后數(shù)天內(nèi)；而經(jīng)免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應(yīng)可 以細(xì)胞免疫為主，主要表現(xiàn)為間質(zhì)內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)；也可以體液免疫為主，以血管炎為特征；有時(shí)兩種病變一可同時(shí)看到。
    1、細(xì)胞型排斥反應(yīng)常發(fā)生在移植后數(shù)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下，一可見(jiàn)腎間質(zhì)明顯水腫伴以CD4+和CD8+T細(xì)胞為主的單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管中有大量單個(gè)核細(xì)胞，可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖
10-6）。
    2、血管型排斥反應(yīng)主要為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)�？贵w及補(bǔ)體的沉積引起血管損傷，隨后出現(xiàn)血栓形成及相應(yīng)部位的梗死。此型更常出現(xiàn)的是亞急性血管炎，表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞和泡沫狀巨噬細(xì)胞增生所引起的內(nèi)膜增厚，常導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞（圖10-7)。

    （三）慢性排斥反應(yīng)

    慢性排斥反應(yīng)乃由急性排斥反應(yīng)延續(xù)發(fā)展而成，常表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性的移植器官損害，其突出病變是血管內(nèi)膜纖維化，引起管腔嚴(yán)重狹窄（圖 10- 8)，從而導(dǎo)致腎缺血，其形態(tài)表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管拌萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有
單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

    三、骨髓移植排斥反應(yīng)的病理改變

    骨髓移植可糾正受者造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的不可逆的嚴(yán)重疾病，目前已應(yīng)用于造血系統(tǒng)腫瘤、再生障礙性貧血、免疫缺陷病和某些非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病。骨髓移植所面臨的兩個(gè)主要問(wèn)題是移植物抗宿主�。℅VHD）和移植排斥反應(yīng)。
    GVHD可發(fā)生于具有免疫活性細(xì)胞或其前體細(xì)胞的骨髓移植人由于原發(fā)性疾病或因采用藥物、放射線照射而導(dǎo)致免疫功能缺陷的受者體內(nèi)。當(dāng)其接受骨髓移植后，來(lái)自于供者骨髓的免疫活性細(xì)胞可識(shí)別受者組織并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，使CD4+和CD8+T細(xì)胞活化，導(dǎo)致受者組織損害。GVHD可分為急性、慢性兩種。急性GVHD一般在移植后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，可引起肝、皮膚和腸道上皮細(xì)胞壞死。肝小膽管破壞可導(dǎo)致黃疽；腸道粘膜潰瘍可導(dǎo)致血性腹瀉；皮膚損害主要表現(xiàn)為局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延續(xù)或在移植后3個(gè)月自然發(fā)生，其皮膚病變類似于硬皮病。GVHD為致死性并發(fā)癥，雖可在移植前通過(guò)HLA配型降低其排斥反應(yīng)的強(qiáng)度，但不能徹底根除�？赡艿慕鉀Q途徑為去除供者骨髓中的T細(xì)胞，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此途徑雖可降低GVHD的發(fā)生率，卻使移植失敗和白血病復(fù)發(fā)的幾率增加�？磥�(lái)多功能T細(xì)胞不僅可介導(dǎo)GVHD，也為移植物的存活及去除白血病細(xì)胞所必需。
    同種異體骨髓移植的排斥反應(yīng)由宿主的T細(xì)胞和 NK細(xì)胞介導(dǎo)。T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)機(jī)制與實(shí)體器官的排斥反應(yīng)機(jī)制相同，而供體骨髓細(xì)胞因?yàn)椴荒芘c表達(dá)于NK細(xì)胞表面的宿主自身HLA-1分子特異性的抑制性受體結(jié)合，而被NK細(xì)胞直接破壞。

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