外科學(xué)部分（6版教材 P7—16）

第二章      外科領(lǐng)域的分子生物學(xué)

     自1953年Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)標(biāo)志著分子生物學(xué)誕生以來，分子生物學(xué)理論和技術(shù)的快速發(fā)展正在逐步深入到諸如腫瘤、感染、創(chuàng)傷、移植、營(yíng)養(yǎng)等外科疾病領(lǐng)域的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)防等各個(gè)方面，因此可以說分子生物學(xué)的發(fā)展正在對(duì)外科學(xué)的進(jìn)步產(chǎn)生劃時(shí)代的影響。本章對(duì)與外科學(xué)實(shí)踐有關(guān)的分子生物學(xué)知識(shí)作一簡(jiǎn)介。

第一節(jié)基因的結(jié)構(gòu)與功能

     基因（gene）是編碼一條多肽鏈或一個(gè)RNA分子所必需的全部DNA序列基因組(genome）是細(xì)胞所有染色體上全部基因和基因間的DNA總和。
     基因產(chǎn)生功能分子的過程稱表達(dá)（expression)，即遺傳信息從脫氧核糖核酸（DNA）傳給核糖核酸（RNA），再通過翻譯（translation）產(chǎn)生蛋白質(zhì)的過程。

    （一）DNA和RNA     
    細(xì)胞內(nèi)的核酸有兩種類型，即DNA和RNA，它們均為貯存遺傳信息大分子物質(zhì)。真核細(xì)胞的DNA分子約95％位于染色體上，其余5％位于線粒體，為雙鏈線性（染色體DNA）或環(huán)狀（線粒體DNA）分子，由兩條核苷酸鏈組成，每條鏈的組成單位為脫氧核糖核苷酸，每個(gè)脫氧核糖核苷酸由四種堿基即腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（U）、胞嘌呤（C）和胸腺嘌呤（T）中的一種堿基、一個(gè)脫氧核糖和一個(gè)共價(jià)結(jié)合的磷酸基組成，兩條鏈反向平行、堿基互補(bǔ)，并按A-T，G-C嚴(yán)格配對(duì)，通過互補(bǔ)堿基間形成的氫鍵結(jié)合成雙螺旋真核細(xì)胞的RNA分子主要位于細(xì)胞質(zhì)中，約占75％，另有10％在細(xì)胞核內(nèi)，15%在細(xì)胞器中，為單鏈線性分子，其組成與DNA相似，區(qū)別在于RNA以核糖取代脫氧核糖，以尿嘧啶（U）取代胸腺嘧啶（F）。

    （二）DNA復(fù)制
    以DNA單鏈為模板，按照堿基互補(bǔ)配對(duì)原則合成新DNA鏈的過程，稱為DNA復(fù)制。在DNA復(fù)制過程中，首先在解鏈酶的作用下DNA雙鏈解開為兩條單鏈，然后在DNA聚合酶的催化作用下以每一條單鏈為模板合成一條與其互補(bǔ)的新鏈，產(chǎn)生兩條子DNA鏈。因?yàn)槊織l子DNA雙鏈含有一條來自親代DNA分子的舊鏈和一條新生成鏈，所以稱為保留復(fù)制。

    （三）基因表達(dá)
    所有細(xì)胞遺傳信息的表達(dá)大多是單一途徑：DNA特異性決定RNA的合成，RNA特異性決定多肽（然后形成蛋白質(zhì)）的合成DNA-RNA一多肽（蛋自質(zhì)），這種遺傳信息的傳遞方式普遍存在，在分子生物學(xué)中稱為中心法規(guī)。①轉(zhuǎn)錄（transcription）：以DNA為模板，在RNA聚合酶作用下，合成RNA的過程稱為轉(zhuǎn)錄。相反，以RNA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下合成互補(bǔ)DNA(cDNA），再以cDNA為模板合成雙鏈DNA的過程稱為逆轉(zhuǎn)錄。②翻譯：以mRNA為模板合成蛋白質(zhì)（多肽）的過程稱為翻譯。
    人類基因的功能是多種多樣的。一定數(shù)量的基因最終合成特異的多肽，具有不同的功能，包括結(jié)構(gòu)蛋白（膜組分、骨架蛋白等）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、激素、受體、酶、調(diào)節(jié)性蛋白及信號(hào)分子等其余大多數(shù)基因編碼蛋白質(zhì)合成所必需的rRNA, tRNA，還有各種各樣的參與RNIA剪接和其他功能的核內(nèi)RNA(SnRNA）和胞漿RNA。

   （四）基因表達(dá)的調(diào)控
    同一機(jī)體的不同組織細(xì)胞所含的基因都是相同的，但是并非基因組中所有的結(jié)構(gòu)基因在各種不同細(xì)胞中都同時(shí)表達(dá)，而是根據(jù)機(jī)體不同的組織細(xì)胞、不同的發(fā)育階段及不同的功能狀態(tài)，有選擇性、秩序性地在特定細(xì)胞「｝，表達(dá)特定種類和數(shù)最的基因，這就是基因表達(dá)的調(diào)控，該調(diào)控是一個(gè)涉及基因組、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄少舀、翻譯和翻譯后等各種水平的復(fù)雜過程

   （五）基因突變和修復(fù)
    基因突變是指DNA分子的改變，即基因的核昔酸排列順序和組成的改變單個(gè)堿基的改變稱為點(diǎn)突變（Point mutation），如果點(diǎn)突變引起一個(gè)氨基酸改變，稱為錯(cuò)義突變(missense mutation) ,將引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變?nèi)绻�點(diǎn)突變弓I起一個(gè)氨基酸密碼子被一個(gè)終止密碼子替代，稱為無義突變（nonsense mutation），將導(dǎo)致翻譯提前終止，致使其編碼蛋白質(zhì)缺失，DNA鏈中插入或丟失1個(gè)或幾個(gè)堿基，導(dǎo)致插入或丟失部位以后的密碼子順序發(fā)生改變，進(jìn)而引起蛋自質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變，稱為移碼突變(frameshift mutation）。
    DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)主要有以下幾個(gè)：①損傷堿基的直接修復(fù)；②切除修復(fù)，包括堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)和DNA交鏈的切除修復(fù)；③錯(cuò)配修復(fù)；④重組修復(fù)，又稱復(fù)制后修復(fù)；⑤跨損傷DNA合成，這是一種利用損傷核苷酸為模板，通過IDNA聚合酶使堿基摻入到復(fù)制終止處進(jìn)行DNA合成，從而延長(zhǎng)DNA鏈的修復(fù)。

   （六）癌基因與抑癌基因

   1．癌基因
    是在自然或?qū)嶒?yàn)條件下，參與或直接導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡變的基因。分病毒癌基因(virusoncogene, v-onc )和原癌基因( proto-oncogene )兩大類，前者為病毒中存在的、能誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的致瘤基因，后者為存在于正常細(xì)胞中的癌基因同源性序列、起調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化作用。已分離的癌基因有100多種，根據(jù)基因的結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的功能，可將原癌基因分為五大類：①生長(zhǎng)因子類；②生長(zhǎng)因子受體類；③細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白類；④蛋白激酶類；⑤細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白類。
    原癌墓因具有正常生理功能，但功能異常時(shí)又具有潛在致癌能力。其致癌能力與這類基因的異常激活有關(guān)，異常激活可發(fā)生在下列情況：①點(diǎn)突變；②啟動(dòng)子插入；③甲基化程度降低；④基因擴(kuò)增與高表達(dá)；⑤基因易位或重排。激活后的原癌基因稱為癌基因，不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)癌基因產(chǎn)物，使細(xì)胞增殖控制喪失而形成癌。

    2．抑癌基因
    是一類存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱抗癌基因（antioncogene )、隱性癌基因( recessive oncogenes）。、自從1986年人類第一個(gè)抑癌基因Rb被分離克隆和鑒定后，有許多抑癌基因逐步被克隆鑒定，并發(fā)現(xiàn)它們與許多腫瘤密切相關(guān)，迄今為止發(fā)現(xiàn)的常見抑癌基因有：①P53基因：是一種與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因；②Rb(retinoblastoma）基因；③PI 6基因；④APC( adenomatous polyposia coli）基因；⑤nm23基因；⑥MCC (mutated colorectal cancer）基因；⑦DCC（deleted in colorectal carcionoam）基因；⑧NF 1 (neurofibromatosis type 1）基因；⑨WT 1 (Wilms tumor type I）基因。
    抑癌基因的根本作用是抑制細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，誘導(dǎo)終末分化和細(xì)胞凋亡，維持基因穩(wěn)定，具有潛在抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能，當(dāng)其發(fā)生突變、缺失或功能失活時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而發(fā)生腫瘤、其作用機(jī)制可能通過抑制原癌基因的活化及表達(dá)，或通過使癌基因表達(dá)蛋白產(chǎn)物失活等，從而對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

[1] [2] 下一頁(yè)