2015年度執(zhí)業(yè)藥師臨床藥物治療學復習要點：影響藥物效應的因素
近年來，隨著臨床藥物治療學和實驗室檢測技術的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導合理用藥、個體化用藥，減少藥物不良反應，提高患者生活質量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標。但是，合理用藥和個體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說明書上的適應證和標準劑量。即使如此，也只能說是在相對于適應證方面是合理的，但對于患者個體就未必合理。
雖然某一病癥在不同個體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個體對藥物的耐受和反應卻千差萬別。藥物基因組學作為一個新興領域， Z{整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學本質，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進程的同時，也為臨床合理用藥提供了強有力的科學依據(jù)。因而，
近年來倍受醫(yī)學界的關注。美國食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學資料，其目的是推進更有效的新型 “個體化用藥”進程，最終達到視 “每個人的遺傳學狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應危險。
1.藥物代謝酶
關于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進展醫(yī)學.全.在.線zxtf.net.cn。藥物代謝酶的基因變異引起表達的酶蛋白功能發(fā)生改變，導致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內清除率改變而產生不同的藥物濃度。
細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關的 50多處突變和 70 多個等位基因，其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國人僅為 1%左右。相反，中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國人中間高達58%�？ňS洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng·hr /mL，而異喹胍強代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng·hr /mL。這一結果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因為 CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正�；蚣兒献�>正�；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學和藥效學與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認為與野生型增加導致DNA損傷的反應中間物的產生有關。
