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細(xì)胞和分子免疫學(xué):第三節(jié) 粘附分子的功能

在體內(nèi),一種細(xì)胞可能同時(shí)表達(dá)多種粘附分子,一種粘附分子也可以表達(dá)于多種不同的組織細(xì)胞,而細(xì)胞間的相互粘附作用又可能由多對(duì)粘附分子受體/配體共同參與,單從某一對(duì)粘附分子的作用難于了解細(xì)胞粘附作用的全過(guò)程。本節(jié)著重從粘附分子參與的體內(nèi)某些生理或病理過(guò)程來(lái)介…

在體內(nèi),一種細(xì)胞可能同時(shí)表達(dá)多種粘附分子,一種粘附分子也可以表達(dá)于多種不同的組織細(xì)胞,而細(xì)胞間的相互粘附作用又可能由多對(duì)粘附分子受體/配體共同參與,單從某一對(duì)粘附分子的作用難于了解細(xì)胞粘附作用的全過(guò)程。本節(jié)著重從粘附分子參與的體內(nèi)某些生理或病理過(guò)程來(lái)介紹粘附分子的功能,并簡(jiǎn)述其分子基礎(chǔ)。

一、炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附

炎癥過(guò)程的一個(gè)重要特征就是白細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞,向炎癥部位滲出。這一過(guò)程一個(gè)重要的分子基礎(chǔ)是白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用,表2-7例舉了參與這一過(guò)程的粘附分子。不同白細(xì)胞的滲出過(guò)程或滲出過(guò)程的不同階段所涉及的粘附分子不盡相同。

1.不同粘附分子在粘附過(guò)程不同階段所起的作用 在體內(nèi)由于血液處于不斷流動(dòng)狀態(tài),白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用是在血液流動(dòng)產(chǎn)生的切力作用下進(jìn)行的,因此白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互粘附作用有其特殊性。體內(nèi)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用包括白細(xì)胞沿血管壁流動(dòng)的最初粘附作用,以及隨后的加強(qiáng)粘附和穿越內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程。為了模擬體內(nèi)血液流動(dòng)狀態(tài),在體外研究白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用時(shí),采用了特殊的實(shí)驗(yàn)裝置,使培養(yǎng)液中的中性粒細(xì)胞不斷流動(dòng)通過(guò)培養(yǎng)狀態(tài)的單層內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明,在流體產(chǎn)生的切力作用下,CD11/CD18與其配體ICAM-1對(duì)于中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的最初粘附幾乎不起作用。相比之下,L-seletin分子與其配體E-selectin的結(jié)合則發(fā)揮重要的作用,抗L-selectin分子的單克隆抗體可明顯阻斷這種最初的粘附作用。在隨后發(fā)生的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞加強(qiáng)粘附并穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中,L-selectin分子與其配體的結(jié)合則幾乎不起任何作用,而CD11/CD18與其配體的相互作用上升到關(guān)鍵地位。已經(jīng)粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞L-selcetin分子表達(dá)水平顯著下降,在趨化因子(如膜結(jié)合IL-8)的誘導(dǎo)下,CD11/CD18表達(dá)水平則明顯升高。事實(shí)上,L-selectin分子表達(dá)下降可減少對(duì)已粘附中性粒細(xì)胞的牽拉作用,有利于CD11/CD18介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)程。

表2-7 參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的粘附分子

白細(xì)胞粘附分子(受體)主要表達(dá)細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子(相應(yīng)配體)
CD11a/CD18N.L.MICAM-1、ICAM-2、ICAM-3
CD11b/CD18N.L.MICAM-1
CD11c/CD18N.L.M 
VLA-4(CD49d/CD29)L.MICAM-1
l-selectin(CD62L)N.L.ME-selectin、P-selectin
CD15NE-selectin、P-selectin

注:N:中性粒細(xì)胞 L:淋巴細(xì)胞 M:?jiǎn)魏思?xì)胞

2.膜結(jié)合細(xì)胞因子在白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附過(guò)程中所起的作用 調(diào)節(jié)上述白細(xì)胞粘附分子表達(dá)的細(xì)胞因子有血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面結(jié)合的IL-8、GM-CSF、PAF等對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞所合成的上述細(xì)胞因子主要以膜結(jié)合(membrane-bound)的形成表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過(guò)程是在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用下多種粘附分子按順序協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過(guò)程(圖2-12)。

在中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中,IL-8、GM-CSF和PAF等細(xì)胞因子發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,沒(méi)有上述細(xì)胞因子的作用,最初粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞可能重新回到血流中去。膜結(jié)合細(xì)胞因子的存在作用其特殊意義,它可以使細(xì)胞因子的作用局限化,促進(jìn)白細(xì)胞的粘附、滲出、游離的細(xì)胞因子(IL-8等)作用于白細(xì)胞減少其L-selectin分子的表達(dá),反而抑制白細(xì)胞的粘附、滲出。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面不同的膜結(jié)合細(xì)胞因子不同白細(xì)胞粘附作用的選擇性激活可能是選擇白細(xì)胞粘附、滲出過(guò)程的因素之一。

圖2-12 中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)程的模式圖

淋巴細(xì)胞的粘附、滲出過(guò)程可能采取相似的方式,只是所涉及的粘附分子及粘附激活機(jī)制有所不同。即最初是由seectin分子介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的不穩(wěn)定的粘附,隨后血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜結(jié)合細(xì)胞因子作用于淋巴細(xì)胞激活其integrin分子,導(dǎo)致加強(qiáng)粘附及穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程。

粘附分子在白細(xì)胞滲出過(guò)程中的重要作用在先天性白細(xì)胞粘附缺陷癥(leukocyte adhesion deficiency,LAD)發(fā)病機(jī)理中得到了證實(shí)。該病的臨床特征是反復(fù)發(fā)生難以治愈的感染。LAD可分為L(zhǎng)AD-1和LAD-2兩型。LAD-1型患者白細(xì)胞CD11/CD18分子表達(dá)缺陷,因此不能與FN和C3bi結(jié)合,喪失非特異的調(diào)理作用;此外,雖然白細(xì)胞可以沿血管壁流動(dòng),由于不能與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子ICAM-1結(jié)合,白細(xì)胞不能滲出到炎癥部位。LAD-2型患者白細(xì)胞S-Lewisx(CD15s)表達(dá)缺陷,不能有效的與E-selectin分子結(jié)合,白細(xì)胞沿血管壁的流動(dòng)能力顯著低于正常人,同樣也不能向炎癥部位滲出。因此阻斷白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和白細(xì)胞的滲出有可能成為預(yù)防和治療性疾病的一種新的手段。

3.細(xì)胞因子在白細(xì)胞選擇性滲出過(guò)程中的作用 不同炎癥具有不同類(lèi)型的炎細(xì)胞浸泣,如急性炎癥以中性粒細(xì)胞滲出和浸潤(rùn)為主,慢性炎癥往往以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主,Ⅰ型超敏反應(yīng)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥以嗜堿性粒細(xì)胞的選擇性滲出為主,遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥則以單核細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。雖然目前對(duì)白細(xì)胞選擇性滲出的機(jī)理還不完全明了,但已有的證據(jù)顯示粘附分子在不同類(lèi)型白細(xì)胞表達(dá)的差異以及細(xì)胞因子對(duì)粘附分子表達(dá)的不同調(diào)節(jié)作用可能是重要的因素。如IL-4和IFN-γ作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可以選擇性地誘導(dǎo)粘附性粒細(xì)胞表達(dá),在中性粒細(xì)胞不表達(dá),因此IL-4和IL-4和IFN-γ可以選擇性的促進(jìn)除中性粒細(xì)胞以外的白細(xì)胞的粘附作用。IL-4和IFN-γ是由活化T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,炎癥局部活化T淋巴細(xì)胞可能通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IFN-γ等細(xì)胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)白細(xì)胞的滲出,因此IL-4和IFN-γ可能在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。此外,IL-8、GM-CSF和PAF等膜結(jié)合細(xì)胞因子也可能是導(dǎo)致白細(xì)胞選擇性滲出的重要因素。

二、粘附分子與淋巴細(xì)胞的歸巢

淋巴細(xì)胞在中樞淋巴器官發(fā)育成熟后,經(jīng)血流定居在外周淋巴器官,并在全身和器官、組織以及炎癥部位發(fā)揮多種生物學(xué)功能。淋巴細(xì)胞歸巢(homing)是淋巴細(xì)胞遷移的一種特殊形式,包括:(1)淋巴干細(xì)胞向中樞淋巴器官的歸巢(2)淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢;(3)淋巴細(xì)胞再循環(huán),即外周淋巴器官的淋巴細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管后靜脈進(jìn)入淋巴循環(huán),以利于免疫細(xì)胞接觸外來(lái)抗原,然后再回到血循環(huán);(4)淋巴細(xì)胞向炎癥部位的滲出。淋巴細(xì)胞是一個(gè)不均一的群體,可以分為不同的群或亞群。淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程的一個(gè)顯著特點(diǎn)是不同群或亞群的淋巴細(xì)胞在上述移行過(guò)程中具有相對(duì)的選擇性,即某一特定的淋巴細(xì)胞群或亞群定向歸巢到相應(yīng)的組織或器官。淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程的分子基礎(chǔ)是淋巴細(xì)胞與各組織、器官血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用。一般將淋巴細(xì)胞的粘附分子稱(chēng)為淋巴細(xì)胞歸巢受體(lymphocyte homing receptor,LHR),而將其對(duì)應(yīng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子稱(chēng)為地址素(addressin)。多種粘附分子與淋巴細(xì)胞的歸巢有關(guān)(表2-8),但參與不同群或亞群淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程的粘附分子是不同的,成為淋巴細(xì)胞選擇性歸巢的分子基礎(chǔ)。

(一)T細(xì)胞前體向胸腺的歸巢

對(duì)于骨髓產(chǎn)生的T細(xì)胞前體(Pro-T cell)向胸腺歸位的機(jī)理尚缺乏深入的研究。目前已知T細(xì)胞祖細(xì)胞表達(dá)CD44與L-selectin分子,它們可能與T細(xì)胞祖細(xì)胞的歸巢有關(guān)。此外,胸腺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一種被稱(chēng)為EA1的分子,可能起到地址素的作用參與T細(xì)胞的歸巢過(guò)程。最近認(rèn)為integrin中α6β1、α6β4對(duì)T細(xì)胞前體的粘附起重要作用。

(二)淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢

淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢主要有淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)、派伊爾小結(jié)(Peyre"s Patch)及脾臟的選擇性歸巢等幾種不同的途徑。

1.淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢 L-selectin是決定淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)選擇性歸巢的歸巢受體,其相應(yīng)配體為特異性表達(dá)于外周淋巴結(jié)血管地址素(perpheral lymphonode vascular addressin,PNAd)。L-selectin分子與PNAd相結(jié)合介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞與外周淋巴結(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞最初的粘附,隨后參與粘附與穿越過(guò)程的粘附分子主要有LFA-1/ICAM-1、ICAM-2及CD44/MAd分子。

2.淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢 integrinα4β7分子是淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)定向歸巢的特異歸巢受體,抗α4β7的抗體可特異性地阻斷淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過(guò)程,而對(duì)淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢過(guò)程無(wú)明顯影響。integrin α4亞單位可與β1、β2、βρ等β亞單位結(jié)合,分別組成α4β1、α4β7和α4βρ,并表達(dá)在不同的淋巴細(xì)胞表面,可能與特定淋巴細(xì)胞群或亞群的定向歸巢有關(guān)。派伊爾小結(jié)的靜脈高內(nèi)皮細(xì)胞專(zhuān)一的、高水平表達(dá)粘膜血管地址素(mucosal vascular addressin,MAd).MAd是一種分子量為60kDa的糖蛋白,其對(duì)應(yīng)的淋巴細(xì)胞歸巢受體是integrin α4β7,兩者的相互作用構(gòu)成了特定淋巴細(xì)胞群向派伊爾小結(jié)定向歸巢的基礎(chǔ)。CD44及LFA-1分子作為淋巴細(xì)胞歸巢受體與其配體MAd和ICAM-1、ICAM-2的相互作用也參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過(guò)程,但它們與α4β不同,除參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)歸巢外,還參加向其它外周淋巴器官的歸巢。

表2-8 參與淋巴細(xì)胞歸巢的粘附分子

表達(dá)于淋巴細(xì)胞的歸巢受體
(lymphocyte homing receptor)
血管內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)地址素
(addressins)
粘附分子作用粘附分子作用
L-selecten淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢PNDd外周淋巴結(jié)高靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的地址素
CLA定向歸巢于皮膚的記憶T細(xì)胞表面的歸巢受體E-selectin表達(dá)在皮膚炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞
LFA-1參與多種淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程ICAM-1、ICAM-2參與多種淋巴細(xì)胞的歸巢過(guò)程
VLA-4淋巴細(xì)胞歸巢受體VCAM-1表達(dá)于炎癥部位血管內(nèi)皮細(xì)胞
CD44參與多種淋巴細(xì)胞歸巢受體MAd腸道淋巴組織及粘膜固有層血
integrin定向歸位于派伊爾小結(jié)的淋巴細(xì)胞的歸巢受體MAd管內(nèi)皮細(xì)胞的地址素
α4β7

淋巴細(xì)胞向脾臟的歸巢過(guò)程也是特定淋巴細(xì)胞群的定向歸巢過(guò)程,但其歸巢機(jī)理與分子基礎(chǔ)尚不清楚。

(三)淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢

正常的非淋巴組織沒(méi)有或只有少量淋巴細(xì)胞,但在炎癥狀態(tài)下,淋巴細(xì)胞可以大量浸潤(rùn)。淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢可以區(qū)分為以下兩種情況:(1)正常的皮膚及消化、生殖道粘膜組織中有特定表達(dá)γδ型T細(xì)胞受體(TCRγδ)的淋巴細(xì)胞群存在,它們可能直接來(lái)自中樞淋巴器官,這些淋巴細(xì)胞的歸巢過(guò)程所涉及的粘附分子還不清楚。此外,正常皮膚或粘膜等組織中經(jīng)常存在有少量記憶淋巴細(xì)胞,可能是少量抗原持續(xù)刺激的結(jié)果。(2)淋巴細(xì)胞向炎癥狀態(tài)下的非淋巴組織的歸巢。在炎癥組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞多為記憶性T細(xì)胞,這些T細(xì)胞表達(dá)較高水平的CD45RO,此外,LFA-1、ICAM-1,α4-integrin、LFA-3,CD44等粘附分子的表達(dá)也明顯高于天然(naive)T淋巴細(xì)胞。上述粘附分子相對(duì)高表達(dá)可能與記憶T細(xì)胞向炎癥部位的選擇性滲出有關(guān)。

淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢過(guò)程除了具有記憶T細(xì)胞的選擇性外,還有組織特異性,也就是就特定的淋巴細(xì)胞群選擇性的定向歸巢到皮膚、粘膜或滑膜等組織。

1.淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢 皮膚炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高水平的E-selectin分子,而向皮膚炎癥部位定位歸巢的記憶T細(xì)胞則表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cutaneouslymphocyte-associated antigen,CLA),E-selectin與CLA的相互作用是CLA陽(yáng)性記憶T細(xì)胞向皮膚炎癥部位定向歸巢的分子基礎(chǔ)。此外,VLA-4與VCAM-1,LFA-1與ICAM-1/ICAM-2的相互作用也與淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢過(guò)程有關(guān)(參見(jiàn)表2-8)。

2.淋巴細(xì)胞向腸道粘膜炎癥部位的歸巢 目前關(guān)于這一過(guò)種的研究資料還不多。粘膜組織中的淋巴細(xì)胞表達(dá)一種稱(chēng)為MLA(mucosal lymphocyte antigen)的表面抗原,由integrin分子β7鏈與另一條不同于α4鏈的多肽鏈組成,可能與淋巴細(xì)胞向腸道粘膜的歸巢過(guò)程有關(guān)。

3.淋巴細(xì)胞向滑膜炎癥部位的歸巢 目前已知LFA-1/ICAN-1、VLA-4/VCAM-1及CD44/MAd都參與淋巴細(xì)胞向滑膜組織的歸巢過(guò)程,但還不能解釋淋巴細(xì)胞向滑膜組織歸巢過(guò)程的選擇性。推測(cè)可能還有未被發(fā)現(xiàn)的決定淋巴細(xì)胞向滑膜組織定向歸巢的粘附分子。

(四)淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程中激活粘附作用的分子

前已述及,淋巴細(xì)胞的歸巢與中性粒細(xì)胞滲出的過(guò)程是相似的。同樣,淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程中最初粘附后粘附作用的激活機(jī)制也與中性粒細(xì)胞的滲出過(guò)程類(lèi)似。

1.具有趨化作用的多肽 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(macrophageinflammatory protein-1,MIP-1)可以膜結(jié)合的形式存在于淋巴結(jié)或炎癥組織血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,通過(guò)作用于CD8+T細(xì)胞使其與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用增強(qiáng),這種粘附作用的增強(qiáng)是由T細(xì)胞VLA-4與血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1分子相互作用介導(dǎo)的。此外,趨化因子家族的RANTES對(duì)記憶T細(xì)胞具有選擇趨化作用。不同的趨化多肽對(duì)特定淋巴細(xì)胞群粘附作用的激活可能與淋巴細(xì)胞的選擇性歸巢有關(guān)。

2.粘附分子介導(dǎo)的粘附激活作用 抗CD2和抗CD3單克隆抗體作用于T淋巴細(xì)胞可使T細(xì)胞表面integrin分子構(gòu)型改變而使其與配體結(jié)合的親和力增加。此外,淋巴細(xì)胞其它表面分子在與配體結(jié)合后可能通過(guò)相同或不同的機(jī)制影響粘附分子間相互結(jié)合的親和力?赡芫哂猩鲜鲎饔玫恼掣椒肿佑蠧D15、CD31和VLA-4。(1)抗CD15單克隆抗體與結(jié)合于LFA-1分子的CD15結(jié)合后,通過(guò)LFA-1分子構(gòu)型的改變使其與ICAM-1粘附作用增強(qiáng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-selectin分子可能模擬抗CD15單克隆抗體的作用,與CD15結(jié)合后導(dǎo)致淋巴細(xì)胞LEA-1與其配體ICAM-1粘附作用的激活。(2)抗CD31的單克隆抗體作用于CD8+T細(xì)胞可激活VLA-4/VCAM-1介導(dǎo)的粘附作用,淋巴細(xì)胞CD31分子與其血管內(nèi)皮細(xì)胞配體的作用可能導(dǎo)致相同結(jié)果。(3)VLA-4與其配體VCAM-1結(jié)合對(duì)其自身的粘附具有正反饋調(diào)節(jié)作用。由于表達(dá)CD31的細(xì)胞多為天然T細(xì)胞,VLA-4的表達(dá)局限于部分T細(xì)胞,因此CD31和VLA-4對(duì)粘附作用的激活可能與不同的淋巴細(xì)胞群的定向歸巢有關(guān)。

淋巴細(xì)胞的歸巢是一個(gè)多種粘附分子參與并受各種因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程,對(duì)于這一過(guò)程還缺乏系統(tǒng)的、確切的認(rèn)識(shí)。隨著免疫生物學(xué)和分子免疫學(xué)研究的進(jìn)展,必將推動(dòng)這一重要領(lǐng)域的深入研究,并為某些疾病的診斷、預(yù)防和治療提供一條嶄新的途徑。

三、粘附分子參與免疫細(xì)胞的識(shí)別作用

免疫細(xì)胞的相互作用及殺傷細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞的過(guò)程中,除了需要對(duì)特異性抗原的識(shí)別作用外,還需要粘附分子的相互作用。某些粘附分子的抗體可以阻斷免疫細(xì)胞的相互作用及殺傷細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用(圖2-13)。輔助性T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的相互作用過(guò)程中,T細(xì)胞受體(TCR/CD3)識(shí)別抗原提呈細(xì)胞表面的特異性抗原與MHC分子的復(fù)合體,而CD4/MHC-Ⅱ類(lèi)分子(非多態(tài)部分)、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3、CD28/CD80的相互作用則可以使兩者緊密接觸,提供了相互作用的重要條件,并參與T細(xì)胞的活化過(guò)程和細(xì)胞因子的分泌調(diào)節(jié)。殺傷性T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞(如病毒感染靶細(xì)胞)時(shí),其CTL特異受體識(shí)別靶細(xì)胞抗原與MHC-Ⅰ類(lèi)分子的復(fù)合物,CD8/MHC-Ⅰ類(lèi)分子(非多態(tài)部分)、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3的相互作用導(dǎo)致效一靶緊密接觸,殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒介質(zhì)得以有效地發(fā)揮作用。值得注意的是無(wú)論是免疫細(xì)胞的相互作用或效-靶細(xì)胞的相互作用,最終相互接觸的細(xì)胞仍然要分開(kāi),顯然細(xì)胞內(nèi)存在著對(duì)粘附作用的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,盡管這種調(diào)節(jié)機(jī)制目前還不完全清楚,但已知CD3分子的表達(dá)下調(diào)可以激活PLC,可能導(dǎo)致LFA-1分子的去磷酸化而使其失去活性,降低LFA-1分子介導(dǎo)的粘附作用。

圖2-13 粘附分子與免疫細(xì)胞的識(shí)別作用

四、粘附分子參與細(xì)胞發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)

在胚胎發(fā)育過(guò)程中,不同類(lèi)型的細(xì)胞按著既定的規(guī)律形成細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的附著,有序地組合在一起構(gòu)成不同的組織和器官。在這一過(guò)程中,粘附分子發(fā)揮著重要作用。

(一)粘附分子參與細(xì)胞間的附著

參與細(xì)胞與細(xì)胞間附著的粘附分子主要是Cadherin家族的粘附分子,以及屬于免疫球蛋白超家族的粘附分子NCAM及CD31。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),Cadherin分子是組織學(xué)上在細(xì)胞連接中起重要作用的粘著小帶(zonula adherence)的重要跨膜萬(wàn)分。參與細(xì)胞與細(xì)胞間附著粘附分子的共同特點(diǎn)是以自身識(shí)別的方式相互作用,即相同的粘附分子之間的相互作用。如將轉(zhuǎn)染了不同Cadherin cDNA的L細(xì)胞混合在一起后,表達(dá)相同Cadherin分子的L細(xì)胞可以重新聚集在一起。這種特殊的自身相互識(shí)別的作用方式保證了相同細(xì)胞的聚集。在胚胎發(fā)育過(guò)程中,細(xì)胞粘附分子的表達(dá)有規(guī)律的發(fā)生改變,支配不同細(xì)胞的有序組合形成組織和器官。當(dāng)一群細(xì)胞失去其原來(lái)表達(dá)的Cadherin分子或獲得表達(dá)一種新的Cadherin分子時(shí),它可以離開(kāi)原有的細(xì)胞群。而如果不同的細(xì)胞群的發(fā)育過(guò)程中的某一階段表達(dá)某一種相同Cadherin分子,它們可以相互聯(lián)系起來(lái)。如肺的間葉細(xì)胞表達(dá)N-Cadherin分子,而上皮細(xì)胞表達(dá)E-Cadherin和P-Cadherin分子,將肺組織胰酶消化后加入E-Cadherin cDNA轉(zhuǎn)染的L細(xì)胞,則L細(xì)胞與上皮細(xì)胞聚集在一起。上述實(shí)驗(yàn)表明,Cadherin分子在胚胎發(fā)育、分化過(guò)程中可能起著重要的作用。

圖2-14 介導(dǎo)活化CD4+細(xì)胞與活化B細(xì)胞相互作用的粘附分子

(二)粘附分子參與細(xì)胞與基質(zhì)的附著

細(xì)胞與細(xì)胞間基質(zhì)的附著是細(xì)胞生存與增殖所必需的,這種附著主要由integrinpe 家族的粘附分子來(lái)介導(dǎo)。除β2組外,integrin分子識(shí)別的配體大都是細(xì)胞外基質(zhì)的成分,包括FN(fibronectin,纖粘連蛋白)、LM(lamnin,層粘連蛋白)、VN(Vitronecin,玻璃粘連蛋白)、CA(collagen,膠原蛋白)等。integrin分子廣泛表達(dá)于各種組織細(xì)胞,而其配體廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。細(xì)胞與基質(zhì)的附著主要有以下兩種情況:(1)間葉細(xì)胞,以成纖維細(xì)胞為代表,細(xì)胞的周?chē)c細(xì)胞外基質(zhì)附著;(2)上皮細(xì)胞,細(xì)胞的周?chē)糠峙c細(xì)胞外基質(zhì)附著,而細(xì)胞側(cè)面則是細(xì)胞之間的附著,在這種情況下細(xì)胞粘附分子的分布存在著極性,細(xì)胞癌變過(guò)程往往伴隨著這種極性的喪失。

(三)粘附分子參與細(xì)胞的移動(dòng)

在細(xì)胞發(fā)育、分化以及創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中都需要細(xì)胞的移動(dòng),迄今為止對(duì)這一過(guò)程的確切機(jī)制還沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí),但可以肯定的是細(xì)胞粘附分子是這一過(guò)程的重要參與者,而且這些粘附分子的表達(dá)得到精細(xì)的調(diào)控。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)E-Cadherin、N-Cadherin、NCAM,CD31及FN和FN受體都與細(xì)胞移動(dòng)有關(guān)。(1)在胚胎發(fā)育過(guò)程中,視神經(jīng)軸突要沿著視束生長(zhǎng)到達(dá)中腦頂蓋建立突觸聯(lián)系,處于生長(zhǎng)狀態(tài)的軸突在神經(jīng)表皮細(xì)胞表面移動(dòng),兩者均表達(dá)N-Cadherin分子。如將胚胎的視網(wǎng)膜組織種植在單層不表達(dá)N-Cadherin的Neuro 2a細(xì)胞上,神經(jīng)軸突不能生長(zhǎng);如果將Neuro 2a細(xì)胞轉(zhuǎn)染N-Cadherin分子,則可以看到神經(jīng)軸突的生長(zhǎng);抗N-Cadherin分子的抗體可以抑制軸突的生長(zhǎng)。(2)FN及其受體的相互作用同樣參與了胚胎發(fā)育中細(xì)胞的移動(dòng)過(guò)程,含有RGD序列的多肽可以干擾胚胎發(fā)育中器官的發(fā)生。此外,F(xiàn)N及其受體還參與創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞的移動(dòng),F(xiàn)N可促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。(3)CD31則對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有抑制作用。

細(xì)胞粘附分子對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有促進(jìn)與抑制兩種作用,粘附分子在細(xì)胞表面分布的極性可能與其作用的差異有關(guān)。如CD31和E-Cadherin都分布在細(xì)胞的側(cè)面與鄰近細(xì)胞接觸的部位,它們對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有抑制作用。

五、粘附分子與腫瘤

粘附分子與腫瘤的的關(guān)系主要包括對(duì)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的影響,對(duì)殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤的影響,以及輔助腫瘤的診斷。

(一)粘附分子與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤一個(gè)重要生物學(xué)特征是其對(duì)鄰近正常組織的浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前已知腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移與其粘附分子表達(dá)的改變有關(guān)。一方面腫瘤細(xì)胞某些粘附分子表達(dá)的減少可以使細(xì)胞間的附著減弱,腫瘤細(xì)胞脫離與周?chē)?xì)胞的附著,這是腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的第一步;另一方面,腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些粘附分子使已入血的腫瘤細(xì)胞得以粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞,造成血行轉(zhuǎn)移。

1.E-Cadherin與腫瘤浸潤(rùn)的關(guān)系 包括大腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子表達(dá)明顯減少或缺失,E-Cadherin分子表達(dá)水平降低與腫瘤細(xì)胞惡性程度顯著相關(guān)。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細(xì)胞,而且其表達(dá)水平與腺小管形成成正比。體外實(shí)驗(yàn)更明確地證實(shí)了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤(rùn)能力的關(guān)系。在培養(yǎng)狀態(tài)下表達(dá)E-Cadherin分子的腫瘤細(xì)胞不侵入基附著的基質(zhì),但如加入抗E-Cadherin分子的抗體,則腫瘤細(xì)胞獲得浸潤(rùn)能力;不表達(dá)E-Cadherin分子的腫瘤細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)浸潤(rùn)能力,但如將E-Cadherin分子的cD-NA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞使其表達(dá)E-Cadherin分子后,則腫瘤細(xì)胞喪失其浸潤(rùn)能力。

腫瘤細(xì)胞除粘附分子表達(dá)水平改變外,粘附分子在其表面的分布往往也有改變。E-Cadherin分子在正常的上皮組織中只分布于細(xì)胞相鄰的側(cè)面。而在某些上皮組織起源的腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子可以表達(dá)在細(xì)胞頂部。盡管某些腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)一定水平的E-Cadherin分子,但分布的異常使其難以發(fā)揮細(xì)胞間附著的作用,這也可能與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.integrin家族與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系 integrin家族粘附分子在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平也明顯改變,既可表達(dá)數(shù)量減少或缺失,也可以表達(dá)升高,分布在極性亦可能不同于正常細(xì)胞。integrin分子在腫瘤細(xì)胞表達(dá)變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關(guān)。同一種粘附分子可以在轉(zhuǎn)移和附著兩個(gè)不同的過(guò)程中發(fā)揮作用,因此integrin分子表達(dá)的增加或減少都可能與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.CD44和其它粘附分子對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響 與E-Cadherin分子對(duì)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的抑制作用相反,腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些粘附分子作為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子、細(xì)胞外基質(zhì)的相應(yīng)受體可使已進(jìn)入血流的腫瘤細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞或基質(zhì),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。對(duì)腫瘤血行轉(zhuǎn)移的研究多采用小鼠尾靜脈注射黑素瘤細(xì)胞造成肺轉(zhuǎn)移的模型,已知黑素瘤細(xì)胞表達(dá)的CD44分子、層粘連蛋白受體等都可以促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞有肺部形成轉(zhuǎn)移灶,用相應(yīng)粘附分子的抗體或可溶性配體則可減少黑素瘤的肺部形成轉(zhuǎn)移灶。此外體內(nèi)慢性炎癥部位往往是腫瘤轉(zhuǎn)移灶的好發(fā)部位,可能與炎癥產(chǎn)物、細(xì)胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其粘附分子表達(dá)而有利于腫瘤細(xì)胞的粘附有關(guān)。

不同的CD44分子在腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用可能是不同的,正常組織細(xì)胞或非轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞主要表達(dá)CD44S,而具有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞主要表達(dá)CD44V。

(二)粘附分子對(duì)殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的影響

殺傷細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸由兩種細(xì)胞表面粘附分子的相互作用來(lái)介導(dǎo),LFA-1/ICAM-1的相互作用具有重要地位。多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)ICAM-1分子,腫瘤細(xì)胞ICAM-1分子的表達(dá)可能與腫瘤組織內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。細(xì)胞因子如IFN-γ、IFN-α、IL-4、TNF-α可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞ICAM-1分子的表達(dá),從而增加其對(duì)殺傷細(xì)胞作用的敏感性。毛細(xì)胞白血病細(xì)胞不表達(dá)LFA-1和ICAM-1分子,使其對(duì)CTL的殺傷作用更為敏感。腫瘤患者血清中可溶性ICAM-1水平往往高于正常人,可能抑制NK對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

(三)粘附分子與腫瘤的診斷

不同integrin分子在不同的組織、細(xì)胞有其特定的分布方式,雖然在腫瘤組織integrin分子的表達(dá)不同于正常組織,但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式,從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據(jù)。由于分化程度低的惡性腫瘤細(xì)胞在組織學(xué)上難以區(qū)分其組織來(lái)源,因此對(duì)其integrin分子表達(dá)的檢測(cè)可以作為腫瘤診斷的一個(gè)有效的輔助手段。

正常的肝細(xì)胞表達(dá)VLA-α1和VLA-β1,而膽管上皮細(xì)胞表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細(xì)胞癌和膽管癌兩種組織類(lèi)型,分化良好的肝細(xì)胞癌和膽管癌表達(dá)integrin分子與其來(lái)源組織基本相似,但低分化的肝細(xì)胞癌可以表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細(xì)胞表達(dá)integrin分子的種類(lèi)雖然與正常膽管相同,但表達(dá)數(shù)量明顯減少。由于肝細(xì)胞癌不表達(dá)VLA-β4,而膽管癌細(xì)胞不表達(dá)VLA-α1,因此上述兩種integrin分子可以作為區(qū)分兩型肝癌的標(biāo)志。

六、 粘附分子與凝血

凝血過(guò)程中血小板聚集的分子基礎(chǔ)是血小板表面的粘附分子。在動(dòng)脈和靜脈中血小板聚集的機(jī)理有所差別,所涉及到的粘附分子也不盡相同。

(一)粘附分子與動(dòng)脈凝血

動(dòng)脈中形成的血栓主要由血小板組成,稱(chēng)為白血栓。動(dòng)脈中血栓的形成過(guò)程包括最初血小板與血管壁損傷部位的接觸、粘附及隨后的活化、伸展和聚集。血小板與血管壁損傷部位的接觸由血小板表面糖蛋白復(fù)合物GPIb-IX與管壁上的vWF因子(vonWillebrand facfor)的結(jié)合介導(dǎo)。GPIb-IX或vWF的遺傳缺陷都可以導(dǎo)致病人凝血機(jī)能的障礙,在臨床上分別被稱(chēng)為Bernard-Soulier綜合征(Bernard-Soulier syndrome,BSs)和von Willebrand。╲on Willebrand"s disease,vWd)。

GPIb由一兩條多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接所組成,兩條鏈分別稱(chēng)為GPIba(135kDa,CD42b)和GPIbβ(22kDa,CD42c),www.med126.comGPIb與另一個(gè)糖蛋白分子GPIX(23kDa,CD42a)按1:1的比例通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合構(gòu)成GPIb-IX復(fù)合物。GPIbα、GPIbβ和GPIX的共同特點(diǎn)是都含有不同數(shù)目的由24個(gè)氨a基酸構(gòu)成的富含亮氨酸糖蛋白的重復(fù)序列段(leucine-rech glycoprotein,LRG)。BSs病人的血小板除缺乏GPIbα、GPIbβ、GPIX三種分子外,同時(shí)還缺乏另一條稱(chēng)為GPV的肽鏈。GPV同樣含有LRG序列,其功能還不清楚。GPIb-IX復(fù)合物與vWF結(jié)合的部位在GPIbα鏈上,位于其N(xiāo)端的第7個(gè)LRG重復(fù)序列及近膜部分的富含碳水化合物區(qū)域之間(圖2-15)。vWF可由血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板合成,單體分子量為220kDa。血管內(nèi)皮細(xì)胞可向其附著面分泌vWF,結(jié)合于基底膜的膠原纖維。

圖2-15 GPIb-IX復(fù)合物的結(jié)構(gòu)模式圖

GPIb-IX與vWF結(jié)合的顯著特點(diǎn)是切力依賴性(sheardependence),即GPIb-IX與vWF的結(jié)合只有動(dòng)脈中血液快速流動(dòng)狀態(tài)下才會(huì)發(fā)生,在靜脈血液流動(dòng)緩慢或靜止時(shí)GPIb-IX與vWF并不結(jié)合,目前對(duì)于這種切力依賴性結(jié)合發(fā)生的機(jī)理仍不清楚。

GPIb-IX與vWF的結(jié)合導(dǎo)致血小板的活化,使血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa(αⅡbβ3)的構(gòu)型發(fā)生改變,得以與血漿中vWF、FB、FN等配體結(jié)合,構(gòu)成后續(xù)血小板的結(jié)合部位,觸發(fā)血小板的聚集過(guò)程。另一種血小板糖蛋白GPⅠaⅡa(α2β1)可能也參與此過(guò)程。

(二)粘附分子與靜脈凝血

靜脈血栓形成過(guò)程中血小板起著較為次要的作用,血栓主要含有紅細(xì)胞和纖維蛋白,稱(chēng)為紅血栓,此過(guò)程與GPIb-IX和vWF的相互作用無(wú)關(guān)。血小板與血管壁的粘附可能由GPIaⅡa(α2β1)、GPIcⅡa(α5β1)αvβ3、GPⅡbⅢa(αⅡbβ3)等粘附分子共同介導(dǎo),上述粘附分子的作用是切力非依賴性的。

七、粘附分子與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

細(xì)胞間或細(xì)胞-基質(zhì)間粘附分子相互作用并不僅限于細(xì)胞的粘附和附著,對(duì)參與粘附細(xì)胞的活化、分化、生長(zhǎng)和分泌等也有顯著的影響,并有賴于粘附分子將胞外粘附分子相互作用的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)的傳導(dǎo)。粘附分子所傳導(dǎo)的信號(hào)可能作為一種輔助因素,協(xié)同其它刺激因素的作用,如α3β1、α4β1、α5β1、α6β1和αLβ2與配體的作用可以協(xié)同TCR/CD3介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生,提示淋巴細(xì)胞與胞外基質(zhì)的作用可能影響其活化狀態(tài)。此外單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面integrin分子與配體的作用也參與誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的過(guò)程。

(一)粘附分子與細(xì)胞內(nèi)氨酸磷酸化

酪氨酸磷酸化是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的一個(gè)重要途徑,而integrin分子與某些細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸磷酸化發(fā)生有關(guān)。血小板活化過(guò)程伴隨著廣泛的細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化,integrin分子αⅡbβ3的表達(dá)是血小板內(nèi)酪氨酸磷酸化過(guò)程發(fā)生的必要條件,αⅡbβ3不表達(dá)或其與配體的作用被阻斷均可阻礙血小板內(nèi)的酪氨酸磷酸化過(guò)程。但αⅡbβ3單獨(dú)作用并不足以引起酪氨酸磷酸化,而只是作為其它刺激活化因素的必要輔助條件。對(duì)其它細(xì)胞進(jìn)行的研究結(jié)果同樣提示integrin分子參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化的過(guò)程,如使KB細(xì)胞(一種癌細(xì)胞系)表達(dá)的α3β1分子發(fā)生交聯(lián)后可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)一種分子量為115~130kDa的分子發(fā)生酪氨酸磷酸化;NIH3T3細(xì)胞粘附干纖粘蛋白分子或用抗integrin抗體刺激,可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一種蛋白發(fā)生酪氨磷酸化。

某些細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)粘附于纖粘連蛋白后胞漿的pH值升高。胞漿中pH值升高是integin分子與配體作用后向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)的結(jié)果,與細(xì)胞的伸展和生長(zhǎng)有關(guān)。

(二)粘附分子與細(xì)胞膜磷脂酰肌醇代謝

吞噬細(xì)胞表達(dá)的integrin分子與纖粘連蛋白或?qū)诱尺B蛋白等配體作用后可以導(dǎo)致細(xì)胞吞噬作用的增強(qiáng),近年來(lái)研究表明這一現(xiàn)象與integin分子結(jié)合配體后影響細(xì)胞膜磷脂酰肌醇代謝過(guò)程有關(guān)。

一種稱(chēng)之為白細(xì)胞應(yīng)答整合素的integrin分子(leukocyte reszxtf.net.cnponse integrin,LRI),與integrinβ3存在交叉反應(yīng),但不同于已知的任何一種integrin分子。LRI介導(dǎo)的吞噬增強(qiáng)作用可被蛋白激酶C抑制劑H7和Staruosporin所阻斷,也可被百日咳毒素、鈣離子螯合劑MAPTAM及結(jié)合磷脂酰肌醇的新霉素所抑制,因此推測(cè)LPI與配體的作用可能引起G-蛋白依賴的磷脂酶C的活化,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKC的活化和Ca2+濃度升高。此外還發(fā)現(xiàn)一種與LPI共沉淀的被稱(chēng)作整合素相關(guān)蛋白(integrin associated protein IAP)的5kDa分子,可能屬于一種多次跨膜細(xì)胞表面分子家族。抗IAP的抗體可以抑制LRI介導(dǎo)的吞噬增強(qiáng)作用,推測(cè)IAP可能與LRI結(jié)合配體的親和力有關(guān)或參與LPI的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。

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