生物化學與分子生物學:第二節(jié)　個別氨基酸代謝

一、一碳單位代謝

某些氨基酸在代謝過程中能生成含一個碳原子的基團，經(jīng)過轉移參與生物合成過程。這些含一個碳原子的基團稱為一碳單位(C1unit或one carbon unit)。有關一碳單位生成和轉移的代謝稱為一碳單位代謝。

體內的一碳單位有：甲基(－CH3，methyl)、甲烯基(－CH2��,methylene)，甲炔基(－CH＝,methenyl)、甲�；�(-CHO,formyl)及亞氨甲基(-CH＝NH,formimino)等。它們可分別來自甘氨酸、組氨酸、絲氨酸、色氨酸、蛋氨酸等(圖7-12)。

圖7-12　一碳單位的來源

(一)一碳單位代酸的輔酶

一碳單位不能游離存在，通常與四氫葉酸(Tetrahydrofolic acid,FH4)結合而轉運或參加生物代謝，F(xiàn)H4是一碳單位代謝的輔酶。

四氫葉酸由葉酸(folicacid)衍生而來。葉酸需經(jīng)二次還原方可轉變?yōu)榛钚暂o酶形式－FH4(圖7-13)。兩次還原均由二氫葉酸還原酶(dihyclrofolatereductase)所催化。

圖7-13　四氫葉酸的生成

一碳單位共價連接于FH4分子的N5、N10位或N5和N10位上。

(二)一碳單位的來源及轉換

一碳單位主要來源于絲氨酸，在絲氨酸羥甲基轉移酶催化為甘氨酸過程中產(chǎn)生的N5，N10�布紫┆睩H4；甘氨酸在甘氨酸合成酶(glycine synthase)催化下可分解為CO2，NH+4和N5，N10桟H2桭H4。此外，蘇氨酸和絲氨酸都可經(jīng)相應酶催化轉變?yōu)榻z氨酸。因此亦可產(chǎn)生N5、N10桟H2桭H4。

在組氨酸轉變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://zxtf.net.cn/pharm/2009/20090107120602_48130.shtml" target="_blank">谷氨酸過程中由亞胺甲基谷氨酸提供了N5桟H＝NH�睩H4。

色氨酸分解代謝能產(chǎn)生甲酸，甲酸可與FH4結合產(chǎn)生N10桟HO桭H4。

體內一碳單位分別處于甲酸、甲醛不同的氧化水平，在相應的酶促氧化還原反應下可相互轉換(圖7-14)。這些反應中，N5-CH3-FH4的生成基本是不可逆的。N5-CH3桭H4可將甲基轉移給同型半胱氨酸生成蛋氨酸和FH4。催化此反應的酶是N5-CH3FH4同型半胱氨酸甲基轉移酶，輔酶為甲基B12。此反應不可逆zxtf.net.cn/yishi/，故N5-CH3FH4不能自蛋氨酸生成。

圖7-14　一碳單位的相互轉化

蛋氨酸分子中的甲基也是一碳單位。在ATP的參與下蛋氨酸轉變生成S－腺苷蛋氨酸(Sadenosylmethionine,又稱活性蛋氨酸)。S�蚕佘盏鞍彼崾腔顫姷募谆�供體。因此四氫葉酸并不是一碳單位的唯一載體。

(三)一碳單位的功能

1.一碳單位是合成嘌呤和嘧啶的原料，在核酸生物合成中有重要作用。如N5－N10－CH＝FH4直接提供甲基用子脫氧核苷酸dUMP向dTMP的轉化。N10-CHO-FH4和N5N10-CH=FH4分別參與嘌呤堿中C2，C3原子的生成。

2.SAM提供甲基可參與體內多種物質合成。例如腎上腺素、膽堿、膽酸等。

一碳單位代謝將氨基酸代謝與核苷酸及一些重要物質的生物合成聯(lián)系起來。一碳單位代謝的障礙可造成某些病理情況，如巨幼紅細胞貧血等�；前匪幖澳晨拱┧�(氨甲喋呤等)正是分別通過干擾細菌及瘤細胞的葉酸、四氫葉酸合成，進而影響核酸合成而發(fā)揮藥理作用的。

二、含硫氨基酸的代謝

含硫氨基酸共有蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸三種，蛋氨酸可轉變?yōu)榘腚装彼岷碗装彼�，后兩者也可以互變，但后者不能變成蛋氨酸，所以蛋氨酸是必需氨基酸�?/p>

(一)蛋氨酸代謝

1.轉甲基作用與蛋氨酸循環(huán)　蛋氨酸中含有S甲基，可參與多種轉甲基的反應生成多種含甲基的生理活性物質。在腺苷轉移酶催化下與ATP反應生成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosglmethiomine,SAM)。SAM中的甲基是高度活化的，稱活性甲基，SAM稱為活性蛋氨酸。

SAM可在不同甲基轉移酶(methyl transferase)的催化下，將甲基轉移給各種甲接受體而形成許多甲基化合物，如腎上腺素、膽堿、甜菜堿、肉毒堿、肌酸等都是從SAM中獲得甲基的。SAM是體內最主要的甲基供體。

SAM轉出甲基后形成S�蚕佘胀�型半胱氨酸S�瞐denosylhomocystine，SAH)，SAH水解釋出腺苷變?yōu)橥�型半胱氨�?homocystine,hCys)。同型半胱氨酸可以接受N5桟H3桯F4提供的甲基再生成蛋氨酸，形成一個循環(huán)過程，稱為蛋氨酸循環(huán)(methionine cycle)。此循環(huán)的生理意義在于蛋氨酸分子中甲基可間接通過N5桟H3桭H4由其它非必需氨基酸提供，以防蛋氨酸的大量消耗(圖7－15)。

圖7-15　S-腺苷蛋氨酸循環(huán)

N5－CH3FH4同型半胱氨酸甲基轉移酶的輔酶是甲基B12。維生素B12缺乏會引起蛋氨酸循環(huán)受阻。臨床上可以見到維生素B12缺乏引起的巨幼細胞性貧血。1962年Noronha與Silverman首先提出了甲基陷阱學說(methyl－trap hypothesis)，后來Herbert與Zaulsky又作了修改。這個學說認為：由于維生素B12缺乏，引起甲基B12缺乏，使甲基轉移酶活性低下，甲基轉移反應受阻導致葉酸以N5－CH3FH4形式在體內堆積。這樣，其它形式的葉酸大量消耗，以這些葉酸作輔酶的酶活力降低，影響了嘌呤堿和胸腺嘧啶的合成，因而影響核酸的合成，引起巨幼細胞性貧血。也就是說，維生素B12對核酸合成的影響是間接地通過影響葉酸代謝而實現(xiàn)的。

雖蛋氨酸循環(huán)可生成蛋氨酸，但體內不能合成同型半胱氨酸，只能由蛋氨酸轉變而來，所以體內實際上不能合成蛋氨酸，必須由食物供給。

同型半胱氨酸還可在胱硫醚合成酶(cystathiorinesynthase)催化下與絲氨酸縮合生成胱硫醚(cystathionine)，再經(jīng)胱硫醚酶催化水解生成半胱氨酸，α-酮丁酸和氨。α-酮丁酸轉變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://zxtf.net.cn/pharm/2009/20090113060139_95542.shtml" target="_blank">琥珀酸單酰CoA，通過三羧酸循環(huán)，可以生成葡萄糖、所以蛋氨酸為生糖氨基酸。

2.肌酸的合成　肌酸(creatine)和磷酸肌酸(creatinephosphate)在能量儲存及利用中起重要作用。二者互變使體內ATP供應具有后備潛力。肌酸在肝和腎中合成，廣泛分布于骨骼肌、心肌、大腦等組織中。肌酸以甘氨酸為骨架，精氨酸提供脒基、SAM供給甲基、在脒基轉移酶和甲基轉移酶的催化下合成。在肌酸激酶(creatinephosphohinase,CPK)催化下將ATP中桺轉移到肌酸分子中形成磷酸肌酸(CP)儲備起來(圖7－16)。

圖7-16　肌酸的代謝

CPK由兩種亞基組成；即M亞基(肌型)與B亞基(腦型)。有三種同工酶；即MM型(在骨骼肌中)BB型在腦中)和MB型(在心肌中)。心肌梗塞時，血中MB型CPK活性增高，可作輔助診斷的指標之一。

肌酸和磷酸肌酸代謝的終產(chǎn)物是肌酸酐(creatinine)簡稱肌酐。正常成人，每日尿中肌酐量恒定。腎功能障礙時，檢查血或尿中肌酐含量以幫助診斷。

(二)半胱氨酸和胱氨酸的代謝

1.半胱氨酸和胱氨酸的互變　半胱氨酸含巰基(-SH)，胱氨酸含有二硫鍵（S-S-)，二者可通過氧化還原而互變。胱氨酸不參與蛋白質的合成，蛋白質中的胱氨酸由半胱氨酸殘基氧化脫氫而來。在蛋白質分子中兩個半胱氨酸殘基間所形成的二硫鍵對維持蛋白質分子構象起重要作用。而蛋白分子中半胱氨酸的巰基是許多蛋白質或酶的活性基團。

2.半胱氨酸分解代謝　人體中半胱氨酸主要通過兩條途徑降解為丙酮酸。一是加雙氧酶催化的直接氧化途徑，或稱半胱亞zxtf.net.cn/yaoshi/磺酸途徑，另一是通過轉氨的3-巰基丙酮酸途徑。

3.活性硫酸根代謝　含硫氨基酸經(jīng)分解代謝可生成H2S，H2S氧化成為硫酸。半胱氨酸巰基亦可先氧化生成亞磺基，然后再生成硫酸。其中一部分以無機鹽形式從尿中排出，一部分經(jīng)活化生成3′磷酸腺苷-5"-磷酸硫酸(3"-phosphoadenosine��5"-phosphosulfate,PAPS)，即活性硫酸根。

PAPS的性質活潑，在肝臟的生物轉化中有重要作用。例如類固醇激素可與PAPS結合成硫酸酯而被滅活，一些外源性酚類亦可形成硫酸酯而增加其溶解性以利于從尿于排出。此外，PAPS也可參與硫酸角質素及硫酸軟骨素等分子中硫酸化氨基多糖的合成。

4.谷胱甘肽的合成　谷胱甘肽(glutathiose,r�瞘lutamylcysteinglglycine,GSH)是一種�ず�γ－酰胺鍵的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。GSH的合成通過γ－谷氨�；�循環(huán)(γ－glutamyl cycle)，由Meister提出，又稱為Meister循環(huán)(圖7-17)。γ-谷氨�；�循環(huán)有雙重作用，一是GSH的再合成，二是通過GSH的合成與分解將外源氨基酸主動轉運到細胞內。

圖7-17　γ-谷氨�；�循環(huán)

GSH的合成由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-glutamylcysteinsynthetase)和GSH合成酶(GSHsynthetase)所催化。由ATP水解供能。GSH的分解中γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase)、γ-谷氨酰環(huán)轉移酶(γ-gltamyl cyclotransforase)和5氧脯氨酸酶(5oxoprolinase)及一個細胞內肽酶(protease)所催化。

GSH在人體解毒、氨基酸轉運及代謝中均有重要作用。GSH的活性基團是其半胱氨酸殘基上的巰基，GSH有氧化型和還原型兩種形式，可以互變。

谷胱甘胱還原酶催化上面反應，輔酶為NADPH，細胞中GSH與GSSG的比例為100：1。GSH可保護某些蛋白質及酶分子的巰基不被氧化，從而維持其生物活性。如紅細胞中含有較多GSH，對保護紅細胞膜完整性及促使高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白均有重要作用。此外，體內產(chǎn)生的過氧化物及自由基，亦可通過含硒的GSH過氧化酶而被清除，如：

三、芳香族氨基酸的代謝

芳香族氨基酸包括苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸，苯丙氨酸和酪氨酸結構相似，在體內苯丙氨酸可轉變成酪氨酶，所以合并在一起討論。

(一)苯丙氨酸和酪氨酸

1.苯丙氨酸在體內一般先轉變?yōu)槔野彼�。由苯丙氨酸羥化酶(phenylalamine hyolroxylase)催化引入羥基完成，其輔酶為四氫生物嘌呤。反應生成的二氫生物喋呤，由二氫葉酸還原酶催化，借助NADPH+H還原為四氫化合物(圖7-18)。

圖7-18　酪氨酸的生成

苯丙氨酸羥化酶所催化反應不可逆，體內酷氨酸不能轉變?yōu)楸奖�氨酸�?/p>

2.兒茶酚胺與黑色素的合成　酪氨酸經(jīng)酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase)催化生成3，4二羥苯丙氨酸(3,4dihydroxyphenylalanineL－DOPA)(多巴)。此酶也是以四氫生物喋呤為輔酶的加單氧酶，多巴經(jīng)多巴脫羧酶催化生成多巴胺(dopamine)。多巴胺在多巴胺β－氧化酶(dopamine β�瞣xidase)催化下使β碳原子羥化，生成去甲腎上腺素(norepinephrine)。而后由SAM提供甲基使去甲腎上腺素甲基化生成腎上腺素(epinephrine)。多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素統(tǒng)稱為兒茶酚胺(catecholamine)。酪氨酸羥化酶是兒茶酚胺合成的限速酶，受終產(chǎn)物的反饋調節(jié)(圖7-19)。

圖7-19　兒茶酚胺的合成

在黑色素細胞中，酪氨酸在酪氨酸酶催化下羥化生成多巴，多巴再經(jīng)氧化生成多巴醌而進入合成黑色素的途徑。所形成的多巴醌進一步環(huán)化和脫羧生成吲哚醌。黑色素即是吲哚醌的聚合物。人體若缺乏酪氨酸酶，黑色素合成障礙，皮膚、毛發(fā)發(fā)“白”，稱為白化病(albinism)(圖7-20)。

圖7-20　黑色素的生成

3.酪氨酸是生糖兼生酮氨基酸　酪氨酸經(jīng)轉氨基作用生成對羥基苯丙酮酸，進一步分解則生成乙酰乙酸和延胡索酸，所以是生糖兼生酮氨基酸。

4.代謝障礙　已知在苯丙氨酸和酪氨酸代謝中，有許多代謝性疾患。最重要的是苯丙酮酸尿癥(phenylketonuria,PKV)，因缺乏苯丙氨酸羥化酶所致。苯丙氨酸不能正常地轉變?yōu)槔野彼�，體內苯丙氨酸蓄積，并由轉氨基作用生成苯丙酮酸(一部分還原為苯乙酸)并從尿液中排出。苯丙酮酸的堆積對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，故本病伴發(fā)智力發(fā)育障礙。早期發(fā)現(xiàn)時可控制飲食中苯丙氨酸含量，有利于智力發(fā)育。

另一代謝疾患為尿黑酸尿癥(alkaptonuria)。酪氨酸在分解代謝中生成中間產(chǎn)物尿黑酸，如尿黑酸氧化酶缺乏，則尿黑酸裂環(huán)降解受阻，大量尿黑酸排入尿中，經(jīng)空氣氧化為相應的對醌，后者可聚合為黑的色素。此種代謝性疾患一般無嚴重后果。

此外，巴金森病(Parkinson′sdisease)是由于腦生成多巴胺的功能退化所致的一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床常用L�捕喟椭委�，L-多巴本身不能通過血�材X屏障無直接療效，但在相應組織中脫羧可生成多巴胺達到治療作用。目前，采用將大腦中植移腎上腺髓質，借此生成多巴胺以彌補腦中多巴胺不足，取得較好療效。

(二)色氨酸的代謝

色氨酸是必需氨基酸。大多數(shù)蛋白質中含量均較少，機體對其攝取少，分解亦少。除參加蛋白質合成外，還可經(jīng)氧化脫羧生成5�擦u色胺(前述)。并可降解產(chǎn)生生糖，生酮成分，此過程中產(chǎn)生一碳單位及尼克酸等。

1.色氨酸分解首先在色氨酸-2，3-加雙氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase)作用下將吡酪環(huán)打開，生成N-甲酰犬尿氨酸(N-Formylkynurenine)。此酶輔基為鐵卟啉，Vit C有保護輔基中Fe2+不被氧化的作用，亦可說Vit C是此酶的激活劑。在甲�；�酶(formamidase)的作用下，甲酰犬尿氨酸脫甲�；�生成甲酸和犬尿氨酸，甲酸可參加一碳單位代謝。而犬尿氨酸則有三個不同代謝方向。

(1)犬尿氨酸主要由犬尿氨酸羥化酶(Rynurenine-3-monoxygenase)催化生成3�擦u犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine)，而后由犬尿氨酸酶(kynureninase)(以PLP為輔酶)催化水解裂出丙氨酸，并生成了3-羥鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilate)，丙氨酸可經(jīng)轉氨生成丙酮酸，而3-羥鄰苯甲酸經(jīng)氧化裂環(huán)，脫羧等反應生成α�餐�乙酸，進而生成乙酰乙酸。因此，色氨酸為生糖兼生酮氨基酸。

(2)少量犬尿氨酸經(jīng)轉氨作用并縮合生成犬尿酸。

(3)少量裂解出丙氨酸后生成鄰氨苯甲酸。

2.尼克酸的生成　色氨酸分解代謝中的3－羥鄰氨苯甲酸經(jīng)3－羥鄰氨苯丙酸－3，4，－加雙氧酶(3-hydroxyanthranilate-3,4-dioxygenase)催化裂環(huán)，可生成尼克酸，是構成NAD(P)+的關鍵成分。這是體內合成維生素的一個特例。

四、支鏈氨基酸的代謝

支鏈氨基酸(branched�瞐mino acid,BCAA)包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。三者均為必需氨基酸。分解代謝主要在肌肉組織中進行。它們分屬于三類，亮氨酸為生酮氨基酸，纈氨酸為生糖氨基酸，異亮氨酸為生糖兼生酮氨基酸。

三種支鏈氨基酸分解代謝過程均較復雜，一般可分為二階段。第一階段，三種氨基酸前三步反應性質相同，產(chǎn)物類似。均為CoA的衍生物，可稱為共同反應階段。第二階段則反應各異，經(jīng)若干步反應，亮氨酸產(chǎn)生乙酰CoA及乙酰乙酰CoA，纈氨酸產(chǎn)生琥珀酸單酰CoA，異亮氨酸產(chǎn)生乙酰CoA及琥珀酸單酰CoA分別納入生糖或生酮的代謝(圖7-21)。

圖7-21　支鏈氨基酸的分解代謝