生物化學(xué)與分子生物學(xué):第二節(jié)　腦代謝的某些特點(diǎn)

一、能量供應(yīng)(Energy Supply)

腦的活動(dòng)瞬息萬(wàn)變，需要大量能量的及時(shí)供應(yīng)。腦細(xì)胞本身的生物高分子(核酸及蛋白質(zhì))的合成以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放固然都是耗能的過程，但這些尚不足以說明為什么腦細(xì)胞的功能活動(dòng)較之其他組織細(xì)胞要消耗更多的能量。腦的能量消耗主要在于經(jīng)常不斷地把Na＋泵出細(xì)胞外，使去極化(depolarization)后的膜迅速恢復(fù)膜電位，以維持神經(jīng)的興奮和傳導(dǎo)。腦的代謝率(metabolic rate)是很高的，它可以用單位時(shí)間的耗氧量(oxygenconsumption)和基質(zhì)消耗量或產(chǎn)物生成量作指標(biāo)來(lái)表示，如表14－1。

表14-1　正常青年男子的腦血流量和代謝率

腦血流量占心輸出量的15%，耗氧量占全身總耗氧量(約250ml/分)的20%，然而腦的重量只不過占體重的2%。分析流入和流出腦組織血液的化學(xué)成分(動(dòng)�察o脈差法)發(fā)現(xiàn)，除了葡萄糖外，其他可作為能源的物質(zhì)沒有明顯的減少。由上表可見每百克腦組織每分鐘產(chǎn)生的二氧化碳和消耗的氧均為3.5ml(156微克分子)，呼吸商(respiratoryquotient)為1。再者，按化學(xué)計(jì)算(1克分子葡萄糖完全氧化要消耗6克分子的氧)，葡萄糖的消耗率還稍高于氧的消耗率。

這些事實(shí)綜合起來(lái)說明，腦組織是以葡萄糖的氧化來(lái)供能的，甚至可以說，至少在正常條件下，腦組織唯一利用糖作為能源。因?yàn)槟X中糖原含量很少(小于0.1%)，所以必須依賴血糖的供應(yīng)。雖然腦組織還可以利用酮體，但必須以低血糖為前提，例如在饑餓引起酮血癥(ketonemia)的情況下。如果血糖和血酮體均增高時(shí)(糖尿病酮血癥)，腦仍然優(yōu)先利用葡萄糖以供能。有人認(rèn)為，腦利用酮體作能源是對(duì)饑餓時(shí)低血糖的適應(yīng)，長(zhǎng)期慢性饑餓的病人，腦的耗氧量的一半可用來(lái)氧化酮體。

腦細(xì)胞含有完整的糖酵解(EMP)酶系，已糖激酶活性約為其他組織的20倍。但是即使最大程度地發(fā)揮糖酵解的作用也不能滿足供能的需要，而必須依賴糖的有氧氧化。所以氧的供給一刻也不能中斷。由于腦組織主要依賴糖的有氧氧化供給能量，所以它對(duì)缺糖和缺氧均極敏感。血糖下降50%即可致昏迷，而中斷(流向腦的)血流幾分鐘就可引起死亡。臨床上使用大劑量胰島素做為治療手段也可以引起昏迷。胰島素對(duì)腦的這種影響，現(xiàn)在認(rèn)為是間接作用的結(jié)果，也就是因?yàn)橐葝u素降低了血糖之故。因?yàn)橐葝u素是大分子物質(zhì)，它不能透過血腦屏障，這和對(duì)其他組織或周圍神經(jīng)組織的作用不同。在那些組織，胰島素的作用可能主要是直接影響其對(duì)葡萄糖的攝取。

腦內(nèi)ATP的水平甚高，它的合成和利用均很迅速。據(jù)測(cè)定，腦內(nèi)ATP末端磷酸基的半數(shù)更新時(shí)間平均只有約3秒鐘，腦組織的磷酸肌酸(CP)水平比ATP還要高，它可看作是ATP末端高能磷酸鍵的一種貯存形式。在磷酸肌酸激酶(CPK)的催化下，ATP和CP可相互轉(zhuǎn)變。

這是一個(gè)等能反應(yīng)，因此在相互轉(zhuǎn)變中不致于有能量的丟失。腦中CPK活性較強(qiáng)，有利于能量的貯存和動(dòng)用。此外，腦組織中還有活性較強(qiáng)的肌激酶(myokinase)，它可催化下列反應(yīng)。此反應(yīng)的意義在于“挖掘潛力”，即充分利用ATP中的兩個(gè)高能磷酸鍵。

上述兩種激酶都是維持腦內(nèi)高水平ATP的有力保證。

二、類脂的組成和代謝

除脂肪組織外，腦是全身含脂類最多的組織，但脂肪組織主要含甘油三酯(貯存脂)，而腦組織中的脂類幾乎全是類脂。腦干重的1／2是脂類，這是就全腦平均而言，如果分別測(cè)定腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)的化學(xué)成分，就會(huì)發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)含水份和蛋白質(zhì)較多，脂類僅占干重的1／3；而白質(zhì)中的脂類含量較多，約占干重的55%。

表14－2　正常成人腦的脂類組成

由上表可見，以濕重計(jì)，腦白質(zhì)中脂類含量約三倍于灰質(zhì)。這種差別主要是由于白質(zhì)中的神經(jīng)纖維外被以髓鞘(myelin sheath)，而髓鞘的脂類可高達(dá)干重的70-80%。

腦中的類脂主要用以構(gòu)成神經(jīng)元(neurone)的質(zhì)膜和髓鞘。這些膜性結(jié)構(gòu)與其他組織細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)有共同之處，即都是由類脂與蛋白質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合物，但在類脂的組成和代謝上亦有一些特點(diǎn)。尤其是髓鞘，它含有某些特殊的類脂成分，這些成分或者僅見于髓鞘，或者髓鞘中含量較多，而在其他組織中則較少見，例如縮醛磷脂(plasmalogen)和腦苷脂(cerebroside)。

腦不從血中攝取脂肪酸，本身也不含游離脂肪酸，那么組成這些類脂的脂肪酸是從哪里來(lái)的呢?實(shí)驗(yàn)證明，腦中的zxtf.net.cn/rencai/脂肪酸和膽固醇都可由乙酰CoA合成，而乙酰CoA的主要來(lái)源還是葡萄糖。

髓鞘形成(Myelination)之前的未成熟的腦組織含膽固醇和磷脂較多，而含腦苷脂極少，腦苷脂合成酶系的活性也極低。當(dāng)髓鞘形成時(shí)，此酶系的活性升高，腦苷脂的含量亦相應(yīng)增多，髓鞘形成與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能密切相關(guān)，而髓鞘脫落(demzxtf.net.cn/yishi/yelination)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要的病理改變之一。髓鞘的代謝特點(diǎn)是正在進(jìn)行髓鞘形成時(shí)代謝很快，一旦形成之后就變得很慢，成為體內(nèi)最穩(wěn)定的一種結(jié)構(gòu)。據(jù)認(rèn)為，這是由于髓鞘缺乏催化類脂分解代謝的酶系。已經(jīng)形成的髓鞘，除了個(gè)別成分(如三磷酸肌醇磷脂)有較高的更新率外，其他磷脂和膽固醇等的更新率均甚低。

三、谷氨酸的代謝與功能

腦的游離氨基酸組成與血漿有很明顯的差別，這是由于血腦屏障的特點(diǎn)和腦本身氨基酸代謝特點(diǎn)造成的。腦和血漿中某些游離氨基酸的含量對(duì)比如表14-3。

表14－3　人腦和血漿中某些游離氨基酸的含量

由表14-3可見，腦中游離氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血漿中的濃度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ�舶被�丁酸(GABA)三者含量總和約占腦中游離氨基酸總量的一半。所以，在腦的氨基酸代謝中，谷氨酸占有重要位置。

然而，谷氨酸難以通過血腦屏障，腦內(nèi)谷氨酸來(lái)源于自身的合成，同位素示蹤實(shí)驗(yàn)表明腦內(nèi)谷氨酸合成的原料是葡萄糖，它來(lái)自血糖。葡萄糖進(jìn)入腦細(xì)胞后先轉(zhuǎn)變成α－酮戊二酸(α－KG)，后者可在谷氨酸脫氫酶的催化下轉(zhuǎn)變成谷氨酸，亦可經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成谷氨酸，一般認(rèn)為后一途徑更切合實(shí)際，因?yàn)楣劝彼崦摎涿?GDH)催化逆反應(yīng)時(shí)K�﹎NH4＋為8mM，遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)氨之濃度。谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下與氨結(jié)合成為谷氨酰胺，這是一個(gè)耗能反應(yīng)(消耗ATP)，腦中谷氨酰胺合成酶的活性強(qiáng)，其K�﹎NH4＋僅為0.39mM。所生成的谷氨酰胺，與谷氨酸不同，可以通過血腦屏障而進(jìn)入血中，這樣，腦組織從血中攝入葡萄糖，通過代謝，還血液以谷氨酰胺，清除了腦中的氨，以免氨的積存危害腦的功能。

圖14－1　腦中谷氨酸代謝與氨的消除

腦中谷氨酸代謝的另一個(gè)特點(diǎn)是脫羧生成γ－氨基丁酸(又名γ－氨酪酸GABA)，催化此反應(yīng)的酶是谷氨酸脫羧酶(GAD)，它需要磷酸吡哆醛作輔酶。GABA是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，僅見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦內(nèi)GABA主要貯于灰質(zhì)，特別是紋狀體、黑質(zhì)、小腦的齒狀核等處。

GABA對(duì)中樞神經(jīng)元有普遍性抑制作用。1963年曾有人提出，GABA能作用于突觸前神經(jīng)末梢，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，從而引起抑制。這種效應(yīng)稱為突觸前抑制(presynaptic inhibition)。GABA在脊髓中的作用就是以突觸前抑制為主。在腦內(nèi)則GABA主要是引起突觸后抑制(postsynaptic inhibition)。睡眠時(shí)皮層釋放GABA增多，因此有人認(rèn)為GABA可能與睡眠、覺醒的生理機(jī)能有關(guān)。

圖14－2a　腦中TCA循環(huán)和GABA代謝旁路	圖14－2b　GAD和GABA－T的作用

在神經(jīng)元胞體和突觸(synapse)的線粒體內(nèi)含有大量的γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA－T)，它可催化GABA與α�餐�戊二酸之間的轉(zhuǎn)氨作用，生成琥珀酸半醛(succinic acid semialdehyde)和谷氨酸。這可看作是GABA滅活的一種方式。GABA－T也是需要磷酸吡哆醛作輔酶，但與GAD比較，它同磷酸吡哆醛的親和力大，所以當(dāng)體內(nèi)維生素B6缺乏時(shí)，主要影響GAD的活性。例如，使用異煙肼治療結(jié)核病時(shí)，由于異煙肼能與維生素B6(吡哆醛)結(jié)合成異煙腙(isoniazone)，加速維生素B6從尿中排泄，引起腦組織內(nèi)維生素B6濃度下降，GAD活性亦下降，結(jié)果GABA的合成受阻，容易使中樞過度興奮而發(fā)生抽搐等癥狀。所以長(zhǎng)期使用異煙肼時(shí)應(yīng)合并使用維生素B6。此外，臨床上對(duì)于驚厥、妊娠嘔吐的病人，也常使用維生素B6，其道理也是提高腦組織內(nèi)GAD的活性，使GABA生成增多，中樞抑制相對(duì)加強(qiáng)。

圖14－3　GAD與GABA－T的作用最適pH

GABA經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用后的產(chǎn)物琥珀酸半醛可脫氫生成琥珀酸，后者進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被氧化利用。因此，與腦組織中的三羧酸循環(huán)相連系，存在著一條GABA代謝旁路(GABa shunt)。

谷氨酸脫羧酶與γ－氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的協(xié)同作用對(duì)保持腦中GABA一定濃度有重要意義。兩種酶的最適pH不同，GAD的最適pH為6.5，而GABA－T則為pH8.2。(圖14－3)由此可見，腦細(xì)胞內(nèi)pH稍有變動(dòng)就可明顯改變這兩種酶的活性對(duì)比。當(dāng)酸中毒時(shí)，腦中GAD活性增強(qiáng)而GABA－T活性減弱，可致腦中GABA水平上升，呈現(xiàn)中樞抑制；反之，當(dāng)堿中毒時(shí)腦中GABA－T活性增強(qiáng)而GAD活性減弱，腦中GABA水平下降，易于發(fā)生痙攣。

尚須指出，谷氨酸對(duì)神經(jīng)中樞有興奮作用，而其脫羧產(chǎn)物GABA卻有抑制作用，所以谷氨酸的代謝與中樞的興奮和抑制調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，通過GABA代謝旁路，也把腦的氧化代謝與興奮抑制功能聯(lián)系起來(lái)了。