免疫學(xué)和免疫學(xué)檢驗:第三節(jié)　細(xì)胞免疫應(yīng)答

一、輔助性T細(xì)胞的活化及活性

抗原-MHCⅡ類分子復(fù)合物與TCR的結(jié)合是使T_H細(xì)胞活化的首要信號，但TCR本身不能成功地將這個信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，也不能激發(fā)連鎖效應(yīng)使細(xì)胞活化，所以細(xì)胞活化需要其他成分和其他過程的協(xié)助才能完成。

1．TCR的信號傳遞TCR插入胞漿的部分太短，不能有效地傳遞抗原信號；但是可借助鄰接的CD3和CD4，在抗原刺激發(fā)生的5秒鐘內(nèi)將信號導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部，激活一組蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK)。有3種PTK與TCR信號相關(guān)；p56^lck與CD4的胞漿部分連接；ZAP70與CD3的兩條ξ鏈連接；p59^fun與CD3的其余4條鏈連接（圖7-3)。

圖7-3TCR信號的初期傳導(dǎo)示意圖

PTK的活性是使蛋白質(zhì)中的酪氨酸磷酸化，這種磷酸化可以調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵酶的活性，使細(xì)胞更快地轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號。有些抑制這種過程的藥物已在臨床用來有效地延遲移植排斥反應(yīng)。

2．CD45的調(diào)節(jié)作用CD45是分子量約180～220kD的跨膜蛋白，可發(fā)現(xiàn)在所有的白細(xì)胞表面。CD45缺乏的T細(xì)胞不能對抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。CD45是一種酪氨酸磷酸酶，它的活性是能夠消除抑制信號的磷酸化，作用對象是p56^lck，因為p56^lck的羧基端酪氨酸（tyr-505)磷酸化能降低其激酶活性，tyr-505的去磷酸化則允許PTK在抗原識別期間被激活。CD45的功能應(yīng)該是防止細(xì)胞無效的活化。

CD45有幾種不同的異構(gòu)體，其區(qū)別在于細(xì)胞外部分。例如有些T細(xì)胞表達(dá)205220kD的CD45RA，而另一些則表達(dá)180kD的CD45RO。CD45RO曾一度被認(rèn)作記憶性T細(xì)胞的標(biāo)志，但最近的研究表明，它是細(xì)胞新近活化的象征：靜止的T細(xì)胞表達(dá)CD45RA，但活化后立即改為CD45RO，幾周后又恢復(fù)表達(dá)CD45RA。

3．協(xié)同刺激信號以上全部的復(fù)雜過程只是完成了一個抗原識別信號，并不足以使T_H細(xì)胞活化；恰恰相反，單一的抗原信號還可能導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入無能（anergy)狀態(tài)。這就是說，正常的T_H細(xì)胞活化還需要第二個信號棗協(xié)同刺激（costimulation)。

協(xié)同刺激一直是一個熱門的課題。目前已經(jīng)清楚的是，協(xié)同刺激得部分一與T細(xì)胞表面的CD28分子相關(guān)。CD28的配體B7家族可表達(dá)在所有輔佐細(xì)胞上，至少有8種蛋白質(zhì)分子，存在大約25％的氨基酸順序同源性。當(dāng)T細(xì)胞與輔佐細(xì)胞接觸時，CD28與B7兩種分子的相互作用可產(chǎn)生一個特殊的協(xié)同刺激，使TCR介導(dǎo)的抗原識別信號導(dǎo)致細(xì)胞的活化而不是無能。

4．自身活化與雙向活化抗原識別和協(xié)同刺激兩個信號可使T_H細(xì)胞活化，首先的反應(yīng)是分泌IL-2，同時表達(dá)IL-2R；T_H細(xì)胞依賴這種IL-2的自分泌效應(yīng)誘導(dǎo)自身分裂增殖。T_H分泌的IL-2也有旁分泌效應(yīng)，誘導(dǎo)Tc細(xì)胞的活化。

兩個信號使T_H細(xì)胞活化的同時，也能使細(xì)胞活化，分泌IL-1。IL-1也有很強(qiáng)的自分泌效應(yīng)，它能刺激輔佐細(xì)胞增加MHCⅡ類分子的表達(dá)，增強(qiáng)抗原遞呈作用，進(jìn)一步促進(jìn)T_H細(xì)胞的增殖。

5．T_H的免疫功能①T_H細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的啟動細(xì)胞，沒有T_H的活化，機(jī)體會處于免疫無能狀態(tài)；②活化的T_H1釋放IFN、IL-2和其他免疫效應(yīng)因子，可以促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答、抑制產(chǎn)生、誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)；③活化的T_H2釋放IL-4和IL-5等細(xì)胞因子，可使B細(xì)胞活化、促進(jìn)抗體產(chǎn)生。所以T_H細(xì)胞是免疫應(yīng)答的中心細(xì)胞。

二、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

T細(xì)胞的另一亞群棗細(xì)胞毒性T細(xì)胞可溶解或殺傷靶細(xì)胞,芝種殺傷是抗原特異性的和MHC限制性的，并且需要T_H細(xì)胞提供的輔助。

1．Tc細(xì)胞的活化Tc細(xì)胞識別抗原和細(xì)胞活化的機(jī)制和過程與T_H細(xì)胞極為相似，最大的區(qū)別在于Tc的表面標(biāo)志是CD8，因而只能識別與MHCⅠ類分子結(jié)合的抗原，其抗原識別是MHCⅠ類分子限制性的。因為體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都表達(dá)MHCⅠ類分子，所以都有可能向Tc細(xì)胞遞呈抗原而成為靶細(xì)胞。

體內(nèi)某些細(xì)胞遭受病毒感染或發(fā)生www.med126.com惡性病變時，會使細(xì)胞表面出現(xiàn)新的抗原，這類新抗原與MHC類分子連接的復(fù)合物可被Tc細(xì)胞的TCR所識別�？乖�識別可產(chǎn)生第一個信號，經(jīng)由與T_H相似的過程將信號轉(zhuǎn)入胞漿內(nèi)。第一信號能夠誘導(dǎo)細(xì)胞表面親和力的IL-2R，這時便可接受鄰近的活化T_H細(xì)胞所分泌的IL-2作為第二信號，使Tc細(xì)胞激活，表現(xiàn)殺傷活性。

2．Tc細(xì)胞的殺傷活性Tc細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的前提條件是與靶細(xì)胞密切接觸。與T_H細(xì)胞相似，Tc細(xì)胞與靶細(xì)胞的最初接觸依靠粘附分子的作用，Tc細(xì)胞活化后可增強(qiáng)粘附分子的表達(dá)，使其與靶細(xì)胞的接觸更加緊密，接觸面積更大，更利于發(fā)揮殺傷作用。

Tc細(xì)胞殺傷機(jī)制至少有兩方面：第一種機(jī)制是“謀殺”，向靶細(xì)胞施放細(xì)胞毒性蛋白，包括穿孔素（perforin)和顆粒酶（granzyme)。穿孔曾被稱為溶細(xì)胞素，顆粒酶是一組絲氨酸蛋白酶，它們的來源和活性與補(bǔ)體C9相關(guān)，可在靶細(xì)胞膜上打孔使靶細(xì)胞溶解。第二種機(jī)制是“誘導(dǎo)自殺”，引起靶細(xì)胞的程序性死亡或者稱為凋亡（apptosis)。細(xì)胞凋亡的精確機(jī)制尚不清楚。

在殺務(wù)一個靶細(xì)胞后，Tc并不失活，可以繼續(xù)和重復(fù)其殺傷功能。Tc細(xì)胞還可增殖，繁衍出許多具有同樣殺傷功能的Tc細(xì)胞。

三、細(xì)胞免疫的生理功能

細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)方式主要有兩類：一是細(xì)胞毒作用，一是遲發(fā)型超敏反應(yīng)。這兩類效應(yīng)合在一起，可表面出如下生理功能：

1．抗感染效應(yīng)細(xì)胞免疫在病毒、真菌和胞內(nèi)寄生性細(xì)菌入侵時，起到重要的抗感染作用。上述病原微生物感染的特點是在宿主細(xì)胞內(nèi)寄生，抗體或其他機(jī)制不易發(fā)揮作用；而細(xì)胞免疫可以通過殺傷被感染細(xì)胞或引起遲發(fā)性炎癥等方式，將病原微生物消滅。

2．抗腫瘤效應(yīng)腫瘤細(xì)胞的新生抗原可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，其中細(xì)胞免疫應(yīng)答能產(chǎn)生有效的抗腫瘤作用。

3．同種排斥反應(yīng)T細(xì)胞對同種異體組織可發(fā)生免疫應(yīng)答，稱為同種反應(yīng)性（alloreactivity)，表現(xiàn)為同種器官移植時發(fā)生排斥反應(yīng)（詳見第二十八章)。