雙鉤鉆

1.降壓作用  鉤藤煎劑靜注對麻醉犬(0.05g／kg)、兔(2g／kg～3g／kg)均可使其血壓下降30％～40％,并持續(xù)3～4h[1]。麻醉貓靜注鉤藤煎劑6.25g/kg、鉤藤總堿鹽酸鹽或鉤藤堿鹽酸鹽20mg/kg后,血壓均呈三相變化:先降壓,隨之回升,然后又下降,維持3～4h,[2,3]。鉤藤煎劑久煎則降壓作用減弱,以煎20min內(nèi)為宜[4]。鉤藤煎劑8g／kg,鉤藤總堿或鉤藤堿50mg／kg,連續(xù)灌服15～20d,對腎性高血壓大鼠也有顯著的降壓作用,將鉤藤堿改為腹腔注射有相似結(jié)果,但起效快[2]。鉤藤煎劑10g(生藥)／kg給自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)灌服8星期,第5星期開始可顯著抑制血壓的升高；第8星期末血清總膽固醇、高密度脂蛋白、β-脂蛋白、三酰甘油、A／G比值(白蛋白/球蛋白)均有明顯改善。0.1mg／ml、0.3mg／ml、1.0mg／ml濃度的鉤藤,對內(nèi)皮細胞完整的大鼠離體胸主動脈血管,有顯著的松弛作用,且作用強度與劑量呈正比；對去掉內(nèi)皮細胞的大鼠離體胸主動脈血管,僅有較弱的松弛作用[5]。麻醉犬靜注異鉤藤堿2mg／kg,腎性高血壓清醒大鼠十二指腸注入異鉤藤堿10mg／kg,均可降低其血壓,可伴有心率減慢[6]。另有報道,大鼠靜注異鉤藤堿、硬毛鉤藤堿、去氫硬毛鉤藤堿6mg／kg,有降壓和減慢心率的作用[7]。二氫柯楠因堿0.5mg／kg～5mg／kg,靜注,能明顯降低清醒和麻醉大鼠的血壓,當劑量超過2.0mg／kg時才明顯降低心[8]。鉤藤甲醇提取物大鼠靜注0.1mg／kg,有強而持久的降壓作用[9]。對老齡和正常大鼠的降壓作用表明,大葉鉤藤和披針葉鉤藤由于總堿含量高,降壓效果較好,披針葉鉤藤和正品鉤藤在降壓的同時伴有心率減慢[10]。鉤藤的作用部位廣泛,降壓機制牽涉到神經(jīng)中樞、神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)、心臟和外周血管等不同環(huán)節(jié)[11]。對切除雙側(cè)減壓神經(jīng)和竇神經(jīng)的高血壓動物,鉤藤可引起血壓降低而不影響垂體后葉素、去甲腎上腺素、乙酰膽堿對血壓的影響[1,2]。鉤藤總堿對麻醉犬血流動力作用研究表明,早期明顯的降壓效應(yīng)主要由總外周阻力降低所致,繼而心輸出量的減少在降壓效應(yīng)中起主要作用[13]。用離體兔胸主動脈條探討鉤藤堿擴張血管的機制,并與維拉帕米相比較,兩者使K+和去甲腎上腺素(NA)所致的收縮張力下降,K+收縮的抑制作用顯著大于NA,兩藥明顯減弱NA收縮反應(yīng)中內(nèi)Ca2+釋放部分；鉤藤堿使K+、NA和Ca2+量效曲線右移,最大反應(yīng)壓低,提示鉤藤堿阻滯外Ca2+內(nèi)流和內(nèi)Ca2+釋放,其特點與維拉帕米相似[14]。鉤藤堿20mg／kg靜注,2min內(nèi)使犬和貓的左室內(nèi)壓、左室壁心肌張力顯著降低。鉤藤堿的負性肌力作用與拮抗Ca2+通道有關(guān)[15]。在離體家兔主動脈條,鉤藤堿和異鉤藤堿明顯減少高K+溶液所致45Ca內(nèi)流量,不影響NA所引起的45Ca內(nèi)流和外溢。結(jié)果表明,鉤藤堿和異鉤藤堿對電位依賴性鈣通道具有阻滯作用[16]。鉤藤堿5kg/mg,靜注使麻醉開胸犬的平均動脈壓、心率及冠脈流量分別下降1.16Kpa±0.67Kpa,19次／min±12次／min及0.12ml/(min·g)±0.04ml／(min·g),異鉤藤堿1mg／kg靜注使上述指標分別下降3.58kPa±0.19kPa,26次／min±18次／min及0.10ml(min·g)±0.04ml(min·g)；在未開胸犬,鉤藤堿10mg／kg靜注對平均動脈壓無明顯影響,但腎血流量減少0.35ml／(min·g)±0.16ml／(min·g),異鉤藤堿 5mg／kg靜注使平均動脈壓降低3.44Kpa±1.44Kpa而腎血流量不變,結(jié)果提示異鉤藤堿的降壓作用強于鉤藤堿且對腎血流量無不良反應(yīng)[17]。
2.抗心律失常作用  鉤藤總堿靜注麻醉犬(20mg／kg)、大鼠(30mg／kg),可見心率顯著減慢。靜注此總堿15mg/kg,對烏頭堿、氯化鈣、氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常均有對抗作用,對烏頭堿誘發(fā)的心律失常和氯化鈣誘發(fā)的室顫具有明顯的防治作用[18]。小鼠靜注硬毛鉤藤堿6mg／kg～10mg／kg、去氫硬毛鉤藤堿和鉤藤堿60mg/kg能顯著延長烏頭堿誘發(fā)的心律失常潛伏期,硬毛鉤藤堿還能增加毒毛花苷G誘發(fā)豚鼠心律失常各時相的用量,去氫硬毛鉤藤堿則無此作用[7]。鉤藤堿及異鉤藤堿呈劑量依賴性減慢離體豚鼠右心房自發(fā)節(jié)律,且不被阿托品阻斷,二藥非競爭性地拮抗異丙腎上腺素和組胺正性變時作用,并能取消氯化鈣的正性變時效應(yīng)。鉤藤堿和異鉤藤堿還劑量依賴性制心房收縮,在普萘洛爾存在的情況下,在苯腎上腺素正性變力作用的量效曲線呈非競爭性拮抗,鉤藤堿和異鉤藤堿0.3mmol／L能顯著抑制左心房靜息后增強效應(yīng)和階梯現(xiàn)象,二藥的負性變時和變力作用與抑制心肌細胞膜Ca2+轉(zhuǎn)運有關(guān)[19]；用膜片鉗全細胞記錄的方法研究鉤藤堿對大鼠心肌細胞鈣離子通道的阻滯作用,鉤藤堿明顯抑制維拉帕米敏感的L型鈣通疲乏,減少鈣離子內(nèi)向電流,但不改變最大激活時的膜電位水平臺及激活時間常數(shù),提示鉤藤堿非電壓依賴性地抑制鈣通道,其最大反應(yīng)出現(xiàn)在給藥10min,為濃度依賴的作用[20]。
3.鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用  鉤藤煎劑或醇提取物0.1g／kg腹腔注射,能抑制小鼠自發(fā)活動,維持3～4h,并能對抗咖啡因所致動物自發(fā)活動增強。但即使劑量加大到2.5g／kg也不能增強戊巴比妥鈉所致催眠作用,卻能延遲大劑量成巴比妥鈉引起的動物死亡時間。劑量增至5g／kg～10g／kg,仍不能使動物翻正反射消失[1]。小鼠皮下注射鉤藤堿、異鉤藤、毛鉤藤堿和去氫毛鉤藤堿30mg／kg～60mg／kg,能顯著延長環(huán)己巴比妥所致小鼠睡眠時間[7]。且鉤藤堿使小鼠自發(fā)活動減少,加強戊巴比妥的鎮(zhèn)靜催眠作用[21]。麻醉小鼠灌胃鉤藤總堿30～100mg可顯著延長戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間,改為皮下給藥,結(jié)果相似[3]。鉤藤醇浸劑2g／kg皮下注射,對豚鼠的實驗性癲癇病有防治作用,能抑制癲癇發(fā)生,但停藥3d又會復(fù)發(fā)。同時還能防止豚鼠致癲癇區(qū)剪毛引起的暴殄[24]。小鼠腹腔注射鉤藤煎劑40g／kg,無明顯對抗戊四氮、咖啡因、士的寧引起的驚厥作用。但正品鉤藤醇浸劑具有一定抗戊四氮驚厥作用；鉤藤注射液有抗電驚厥作用[23]。采用熒光分光光度法測定大鼠腦內(nèi)單胺遞質(zhì),顯示鉤藤堿能增加下丘腦和杏仁核5-HT含量,而皮層、杏仁核和脊髓的多巴胺(DA)減少。培養(yǎng)的大鼠腦片中鉤藤堿使DA釋放增加,但釋放增加見于皮層和杏仁核,而下丘腦釋放減少,對高K+所致的5－HT及DA釋放則表現(xiàn)為抑制作用[21]。華鉤藤中含有的柯楠因堿。二氫柯楠因堿、縫籽木蓁甲醚對大鼠腦細胞的[3H]－5HT結(jié)合率有抑制作用,柯楠因堿最強。離體器官實驗時表現(xiàn)為5－HT受體部分激動劑(或拮抗劑)的活性[24]。這可能是鉤藤用于某些5－HT代謝紊亂所引起的疾病的藥理基礎(chǔ)。例如,分布在血管壁上的5－HT與血管收縮引起某些血管性疾病有關(guān),在中樞分布的5－HT與躁郁病等精神病有關(guān)[25]。