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大量Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明使用rHuEPO聯(lián)合GM－CSF與G2CSF有明顯協(xié)同作用,對(duì)MDS有更好的治療效果。Hellstrom2Lindberg等發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用Epo治療4～6周無效的患者,加用G2CSF1μg/(kg·d),有效率可升至40%～60%,特別在血清EPO水平<500U/L及FAB－RAS患者效果更好。Econcomopoulos等研究發(fā)現(xiàn),使用Epo聯(lián)合GM－CSF治療有效率為52%。已有證據(jù)表明,G－CSF或GM－CSF與Epo聯(lián)合在血清Epo水平<500μ/L及FAB－RAS患者中應(yīng)用能明顯增加紅系祖細(xì)胞的反應(yīng)率。rHuE－PO引發(fā)MDS患者血液學(xué)緩解是否歸因于其對(duì)殘留正常造血功能刺激,還是正�？寺》只慕Y(jié)果,是目前rHuEPO作用機(jī)制研究的一個(gè)熱點(diǎn)。近期Rigolin等發(fā)現(xiàn)G－CSF和rHuEPO聯(lián)合應(yīng)用可增加正常CD34+細(xì)胞數(shù),提示rHuE－PO和G－CSF可能是通過作用于殘留正常祖細(xì)胞發(fā)揮作用。2005年Jadersten在Blood雜志上發(fā)表了EPO聯(lián)合G－CSF治療的長(zhǎng)期療效結(jié)果,研究對(duì)象為129例北歐治療組和IPSS分組的未接受治療的MDS患者,研究結(jié)果顯示獲得緩解的中位數(shù)時(shí)間為23個(gè)月,在第29個(gè)月患者的血紅蛋白都恢復(fù)正常。其中有20例患者的緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到10年,其中僅有1例患者在獲得緩解后的第2年進(jìn)展為AML。研究結(jié)果證實(shí)了低緩解率的MDS患者預(yù)后較差,而且向AML轉(zhuǎn)化的概率更高。
α達(dá)泊汀(Darbepoetin－alfa)是一種新研制的長(zhǎng)效EPO類似物,其生物半壽期為標(biāo)準(zhǔn)Epo的3倍,具有用量少,作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。此藥物的研究已經(jīng)通過了Ⅱ期臨床試驗(yàn),研究結(jié)果顯示在低危MDS患者中,α達(dá)泊汀的紅系緩解率為60%,而EPO為40%,α達(dá)泊汀總緩解率可能與EPO持平或高于EPO。
四、免疫抑制劑治療
對(duì)于HLA－DR15陽性、骨髓增生減低、染色體核型異常、IPSS低危組、存在有PNH克隆與紅細(xì)胞輸注時(shí)間<2年的MDS患者,可采用免疫抑制劑治療。
1.抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)與抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG) ATG和ALG為一種針對(duì)淋巴細(xì)胞的特異性的混合抗體,可針對(duì)抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25和HLA－DR,對(duì)淋巴細(xì)胞有直接殺傷作用,同時(shí)可抑制IL－2和IFN－γ生成及降低IL－2受體表達(dá),誘導(dǎo)FAS介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。ATG和ALG還可促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌GM－CSF和IL－5,并可與骨髓造血前體細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)酪氨酸激酶信號(hào)傳遞,有一定直接和間接促進(jìn)造血作用。Molldrem等研究發(fā)現(xiàn),在61例(RA37例,RAEB14例,RAS10例)對(duì)紅細(xì)胞或血小板依賴的MDS患者中,應(yīng)用ATG40mg/(kg·d)持續(xù)4d,21例(34%)在治療后8個(gè)月內(nèi)(中位期75d)可脫離輸注治療,不輸注紅細(xì)胞患者占有效患者的76%。41例嚴(yán)重血小板減少患者有23例(56%)血小板升至>25×10^9/L,跟蹤39例患者,中位存活期為34個(gè)月。2003年和2004年兩項(xiàng)小規(guī)模的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明:在FAB－RA組中,使用ATG的緩解率有30%,而在RARS與RAEB組中僅一小部分患者有緩解作用。然而最近又有一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提出了相反觀點(diǎn),使用ATG獲得短暫緩解的患者,其生存時(shí)間與無緩解的患者相比,并無任何區(qū)別,并且所有受試的患者,包括2例獲得緩解的患者,其中有20%在1年內(nèi)進(jìn)展為AML。目前ATG推薦治療對(duì)象為年齡較輕(<60歲)、依賴性紅細(xì)胞輸注時(shí)間短、HLA-DR15+、出現(xiàn)擴(kuò)展性PNH克隆的MDS患者。
2.環(huán)孢素A(CsA) CsA可阻止T細(xì)胞激活及TNF、IFN－γ、Fas等細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,且CsA對(duì)病程進(jìn)展無促進(jìn)作用。1998年Jonasova首先報(bào)道了標(biāo)準(zhǔn)劑量的CsA對(duì)MDS的治療作用,研究結(jié)果為使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的CsA系統(tǒng)治療16例RA和1例RAEB5～13個(gè)月,14例的血液學(xué)狀況得到改善,緩解時(shí)間大多出現(xiàn)在第3個(gè)月。在CsA治療前,依賴紅細(xì)胞輸注的12例患者均在治療后消除,并有不同程度的白細(xì)胞和血小板升高。2002年北京協(xié)和醫(yī)院與北京人民醫(yī)院、301醫(yī)院、中日友好醫(yī)院合作完成多中心CsA治療MDS患者療效研究。32例MDS患者中RA/RAS有25例,應(yīng)用CsA治療后按照IWG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,自然病程改善4例,其中CR1例、PR3例;血液學(xué)改善12例,其中顯效6例,微效6例,總有效率16/25(64%)。與國(guó)外報(bào)告相似,同時(shí)本組報(bào)告還觀察了生存期,證明CsA有效患者與無效患者相比,生存期明顯延長(zhǎng)。且CsA治療MDS患者療效與骨髓增生程度無關(guān),CsA具有抑制MDS向AML進(jìn)展的作用。CsA對(duì)于RA治療效果良好,雖然效果略遜于ATG,但不良反應(yīng)較ATG和ALG低,是目前應(yīng)用較為廣泛治療MDS的免疫抑制方法。ATG或ALG+CsA聯(lián)合治療,可提高療效至70%醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站zxtf.net.cn。
五、免疫調(diào)節(jié)治療
MDS發(fā)病過程中骨髓基質(zhì)新生血管生成增加,因而抑制新生血管形成可使MDS和白血病細(xì)胞增生減低。
