阿托品和阿托品類生物堿
膽堿受體阻斷藥 (cholinoceptor blocking drugs) 能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。按其對(duì) M 和 N 受體選擇性的不同，可分為 M1 ， M2 ， M3 膽堿受體阻斷藥和 N1 ， N2 膽堿受體阻斷藥。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥和中樞性抗膽堿藥。本章先討論以阿托品為代表的 M 膽堿受體阻斷藥。
【來源與化學(xué)】 從植物中提取的 M 膽堿受體阻斷藥有阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿等，其植物來源如表 8-1 。天然存在于植物的是左旋莨菪堿，在提取過程中，得到比較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。東莨菪堿是左旋品。左旋體較其右旋體作用強(qiáng)許多倍。
阿托品
【藥理作用】阿托品 (atropine) 的作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì) M 膽堿受體的激動(dòng)作用。阿托品與 M 膽堿受體結(jié)合，因內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，結(jié)果拮抗了它們的作用。阿托品對(duì) M 受體有相當(dāng)高的選擇性，但很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經(jīng)節(jié) N1 受體的作用。阿托品對(duì)各種 M 受體亞型的選擇性較低，對(duì) M1 ， M2 醫(yī)學(xué)全.在線， M3 受體都有阻斷作用。
阿托品的作用非常廣泛，各器官對(duì)阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用�，F(xiàn)依次敘述如下：
1. 腺體 阿托品因阻斷 M 膽堿受體而抑制腺體分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用 0.5mg 阿托品時(shí)，就顯著受抑制，引起口干和皮膚干燥，同時(shí)淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌，但對(duì)胃酸濃度影響較小，因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調(diào)節(jié)，同時(shí)又因胃中 HCO3- 的分泌也受到抑制。
2. 眼 阿托品阻斷 M 膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹 ( 圖 6-1) ，導(dǎo)致畏光。這些作用在局部滴眼和全身給藥時(shí)，都可出現(xiàn)，需要注意。
(1) 擴(kuò)瞳 阿托品松弛瞳孔括約肌，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌的功能占優(yōu)勢(shì)，從而擴(kuò)瞳。
(2) 眼內(nèi)壓升高 由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向四周邊緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼內(nèi)壓升高傾向者。
(3) 調(diào)節(jié)麻痹 阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，使晶狀體變?yōu)楸馄�，其折光度減低，只適于看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上，故看近物模糊不清，這一作用稱為調(diào)節(jié)麻痹。
3. 平滑肌 阿托品能松弛許多內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌，松弛作用較顯著。它可抑制胃腸道平滑肌的強(qiáng)烈痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛；對(duì)膀胱逼尿肌也有解痙作用；但對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。胃腸道括約肌的反應(yīng)主要取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)。例如胃幽門括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有松弛作用，但作用不顯著和不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌影響較小。
4. 心臟
(1) 心率 治療劑量阿托品 (0.5mg) 在一部分病人可使心率輕度短暫地減慢，一般每分鐘減少 4 ～ 8 次，這可能是阿托品阻斷突觸前膜 M1 受體，從而減少突觸中 Ach 對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量 (1 ～ 2mg) 則阻斷竇房結(jié)起搏點(diǎn)的 M2 受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，使心率加速，加速程度取決于迷走神經(jīng)張力；在迷走神經(jīng)張力高的青壯年，心率加速作用顯著，如肌內(nèi)注射 2mg 阿托品，心率可增加 35 ～ 40 次 / 分。
(2) 房室傳導(dǎo) 阿托品能拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。但在心肌梗塞時(shí)，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能會(huì)激發(fā)室顫。
5. 血管與血壓 治療量阿托品對(duì)血管與血壓無顯著影響，這可能因許多血管缺少膽堿能神經(jīng)支配。大量阿托品有解除小血管痙攣的作用，尤其以皮膚血管擴(kuò)張為顯著，可產(chǎn)生潮紅溫?zé)�。擴(kuò)血管作用的機(jī)制未明，但與抗 M 膽堿作用無關(guān)，可能機(jī)體對(duì)阿托品所引起的體溫升高的代償性散熱反應(yīng)，也可能是阿托品的直接擴(kuò)張血管的作用。
6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 較大劑量 1 ～ 2mg 可較度興奮延髓和大腦， 2 ～ 5mg 時(shí)興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量 ( 如 10mg 以上 ) 常致幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。
【體內(nèi)過程】口服吸收迅速， 1 小時(shí)后血藥濃度即達(dá)峰值，生物處用度為 50% ， t1/2 為 4 小時(shí)，作用可維持約 3 ～ 4 小時(shí)。吸收后很快離開血液而分布于全身組織，可透過血腦屏障，也能通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)。阿托品從其它粘膜也可吸收。肌內(nèi)注射后 12 小時(shí)內(nèi)有 85% ～ 88% 經(jīng)尿排出，其中原形阿托品約占 1/3 ，其余為水解和與葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝物，在糞及其它分泌物包括乳汁中僅發(fā)現(xiàn)少量阿托品。
【臨床應(yīng)用】阿托品在臨床上有廣泛的用途。
1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟膠痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等，療效較好。對(duì)膽絞痛及腎絞痛的療效較差。在治療這兩種絞痛時(shí)，常和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥合用。用阿托品治療遺尿癥，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品 0.5 ～ 1mg 皮下注射，對(duì)于輕癥可口服其 0.3mg 的片劑，也可口服更溫和的含莨菪堿顛茄酊或復(fù)方顛茄片 ( 見制劑及用法項(xiàng) ) 。
2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生，也可用于嚴(yán)重的盜汗和流涎癥。
3. 眼科
(1) 虹膜睫狀體炎 0.5% ～ 1% 阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之充分休息，有利于炎癥的消退；同時(shí)還可預(yù)防虹膜與晶體的粘連。
(2) 檢查眼底 如需擴(kuò)瞳，可用阿托品溶液滴眼，但因其擴(kuò)瞳作用可維持 1 ～ 2 周，調(diào)節(jié)麻痹也可維持 2 ～ 3 天，視力恢復(fù)較慢，目前常以作用較短的后馬托品溶液取代之。
(3) 驗(yàn)光配眼鏡 滴用阿托品類可使睫狀肌的調(diào)節(jié)功能充分麻痹，晶狀體固定，以便正確地檢驗(yàn)出晶狀體的屈光度，但阿托品作用持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，現(xiàn)已少用。只有兒童驗(yàn)光時(shí)，仍用之。因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機(jī)能較強(qiáng)，須阿托品發(fā)揮充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。
4. 緩慢型心律失常 臨床上常用阿托品治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常，還可用于治療繼發(fā)于竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。
5. 抗休克 對(duì)暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大劑量阿托品治療，可能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。對(duì)于休克伴有心率過速或高燒者，不用阿托品。
6. 解救有機(jī)磷酸酯類中毒 ( 見第七章 ) 和有些毒蕈類的中毒。
【不良反應(yīng)及中毒】 阿托品的作用廣泛，當(dāng)利用某一作用時(shí)，其它作用便成為副作用，這應(yīng)預(yù)先告訴病人，以免驚慌。不同劑量的阿托品的不良反應(yīng)表現(xiàn)大致如下：
0.5mg ：輕微心率減慢，略有口干及乏汗； 1mg ：口干，心率加速，瞳孔輕度擴(kuò)大； 2mg ：心悸，顯著口干，瞳孔擴(kuò)大，有時(shí)出現(xiàn)視近物模糊； 5mg ：上述癥狀加重，語言不清 , 煩躁不安 , 皮膚干燥發(fā)熱 , 小便困難 , 腸蠕動(dòng)減少； 10mg 以上：上述癥狀更重，脈速而弱，中樞興奮現(xiàn)象嚴(yán)重，呼吸加快加深，出現(xiàn)譫安、幻覺、驚厥等。嚴(yán)重中毒時(shí)，可由中樞興奮轉(zhuǎn)入抑制，產(chǎn)生昏迷和呼吸麻痹等。
阿托品的最低致死量在成人約為 80 ～ 130mg , 兒童約為 10mg 。
誤服中毒量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可逐次出現(xiàn)上述癥狀。中毒的解救除洗胃排出胃內(nèi)藥物等措施外，可注射新斯的明、毒扁豆堿或毛果蕓香堿等。當(dāng)解救有機(jī)磷酸酯類的中毒而用阿托品過量時(shí)，當(dāng)然不能用新斯的明、毒扁豆堿等抗膽堿酯酶藥。中樞癥狀明顯時(shí)，可用安定或短效巴比妥類，但不可過量，以避免與阿托品類藥的中樞抑制作用產(chǎn)生協(xié)同作用。
【禁忌證】 青光眼及前列腺肥大者禁用，后者因其可能加重排尿困難。老年人慎用。
山莨菪堿 (anisodamine) 是執(zhí)業(yè)藥師我國(guó)從茄科植物唐古特莨菪中提出的生物堿。
山莨菪堿對(duì)抗乙酰膽堿所致的平滑肌痙攣和抑制心血管的作用，與阿托品相似而稍弱，同時(shí)也能解除血管痙攣，改善微循環(huán)。但它的抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用則僅為阿托品的 1/20 ～ 1/10 。還因不易穿透血腦屏障，中樞興奮作用很少。和阿托品相比，其毒性較低，解痙作用的選擇性相對(duì)較高，副作用與阿托品相似。適用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌絞痛。青光眼禁用。
東莨菪堿 (scopolamine) 對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用較強(qiáng)，小劑量主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，較大劑量時(shí)，則致催眠作用。個(gè)別人可能出現(xiàn)不安、激動(dòng)等類似阿托品的興奮癥狀。主要用于麻醉前給藥。此外還有抗暈動(dòng)病和抗震顫麻痹的作用和用途。防暈作用可能和抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層及抑制胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)，可與苯海拉明合用以增加效果。預(yù)防性給藥效果好，如已發(fā)生嘔吐再用藥則療效差。也用于妊娠嘔吐及放射病嘔吐。對(duì)震顫麻痹癥有緩解流涎、震顫和肌肉強(qiáng)直的效果，可能與其拮抗中樞神經(jīng)的乙酰膽堿作用有關(guān)。
我國(guó)醫(yī)藥工作者闡明了中藥麻醉處方的主要藥物洋金花，而洋金花的主要成分就是東莨菪堿。故也用東莨菪堿來代替洋金花作為中藥麻醉劑。
本品的外周作用和阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有不同。擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹和抑制腺體分泌較阿托品強(qiáng)，而對(duì)心血管作用較弱。由于能升高眼內(nèi)壓，故青光眼患者忌用。
