五、發(fā)病機制
(一)炎癥細胞過度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血
1．炎癥細胞活化 機體在遭受創(chuàng)傷、感染、休克后，人體固有的防御反應(yīng)維持著內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，這種反應(yīng)的重要表現(xiàn)之一就是激活炎癥細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。專職的炎癥細胞包括：中性白細胞、單核—吞噬細胞、血小板和內(nèi)皮細胞。它們一旦受到刺激，會發(fā)生細胞變形，分泌炎癥介質(zhì)、溶酶體酶或凝血因子，形態(tài)上伴有脫顆粒的變化以及細胞表面表達粘附分子或原有的無粘附活性的粘附分子變得有粘附活性，這個過程稱為炎癥細胞激活(activation of inflammatorycells)。革蘭陰性菌LPS由循環(huán)中LBP轉(zhuǎn)運至單核—吞噬細胞表面，與其膜上的脂多糖受體CDl4結(jié)合后，激活具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的Toll樣受體4(Toll-like receptor4，TLR4)，經(jīng)過一系列級聯(lián)信號傳遞，激活核因子—xB(nuclear factor κB，NF-κB)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過活化NF-IL6、AP-1、CREB及NF-KB等轉(zhuǎn)錄因子繼而啟動腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等促炎細胞因子和粘附分子等基因的轉(zhuǎn)錄。炎癥細胞分泌的炎癥介質(zhì)又進一步促進炎癥細胞的激活，兩者互為因果，形成炎癥瀑布(inflammatory cascade)，造成炎癥介質(zhì)泛濫(圖11-3)。
2．炎癥介質(zhì)泛濫
(1)細胞因子泛濫
1)TNF—α TNF—α是參與SIRS和MODS最重要的炎癥介質(zhì)，其細胞來源極為廣泛，包括各種免疫細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、表皮細胞、成骨細胞等。人TNF-α基因編碼前體蛋白，其信號肽將前體蛋白固定在細胞膜上，成為具有恬性的跨膜TNF，分子量為26kD。經(jīng)酶切除信號肽生成分泌型TNF-α，分子量為17 kD。TNF-α具有廣泛生物學(xué)作用：①啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)：它促進IL—1、IL-6、IL-8、血小板活化因子(Platelet activating factor，PAF)、白三烯(leukotrienes)等多種促炎介質(zhì)的生成；促進一氧化氮(nitric oxide，NO)釋放引起低血壓；增加粘附分子(adhesion molecule)的表達而促進細胞間粘附；活化T細胞和刺激B細胞產(chǎn)生抗體；②參與創(chuàng)傷后的高代謝：引起發(fā)熱、蛋白消耗、機體氧耗量增加等；③激恬血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)，抑制纖溶反應(yīng)，促發(fā)DIC；④參與組織細胞損傷。
2)IL—l IL—1主要由單核—吞噬細胞產(chǎn)生，此外還有廣泛的細胞來源。根據(jù)比—1等電點(P1)的不同將其分為兩類，PI 5．O左右的稱為IL—1α，PI7．0左右的稱為IL—1β。IL—1前體(ProIL—1)為31kDa，通過蛋白水解酶裂解形成成熟的IL—1分子。成熟的人IL-lα和IL—19分別由159和153個氨基酸組成，分子量約17．5 kDa，同源性約25％。它亦具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，是引起發(fā)熱的主要內(nèi)生致熱原．可通過激活巨噬細胞和內(nèi)皮細胞參與炎癥反應(yīng)，促進傷口愈合，刺激造血功能等。它不直接活化多形核白細(polymorphonuclear neutrophil，PMN)，不引起組織壞死，但可加重TNF—α的作用。
3)IL-2 IL-2主要由T細胞產(chǎn)生，此外NK細胞、LAK細胞亦可產(chǎn)生。IL-2受體(1L-2R)至少由3種多肽鏈參與構(gòu)成3種親和力不同的IL-2R：α鏈(p55)單獨構(gòu)成低親和力受體；β鏈(p75)和、鏈(p64)構(gòu)成中等親和力受體；αβγ三聚體構(gòu)成高親和力受體。β／γ鏈二聚體為IL-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。IL-2主要以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。不同種屬間，IL-2沿種系譜向上有約束性，向下無約束性。如入IL-2能促進小鼠T細胞增生，但小鼠IL-2不能促進人T細胞增生。在體外，IL-2可促使Th細胞增生及產(chǎn)生細胞因子；可促進NK細胞的細胞毒活性，誘導(dǎo)LAK細胞增生；可促使活化D細胞增生及產(chǎn)生抗體；可激活單核和(或)巨噬細胞，并增強其殺瘤活性。在體內(nèi)，IL-2是參與免疫應(yīng)答的重要細胞因子，井參與抗腫瘤效應(yīng)和移植排斥反應(yīng)。
4)IL-6 產(chǎn)生IL-6的細胞主要有單核和(或)巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、角質(zhì)細胞及T細胞等，此外還包括骨髓瘤細胞株、宮頸癌細胞株等。IL-6受體(IL-6R)由配體結(jié)合鏈(60 kDa)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈(gpl30)組成，后者無配體結(jié)合能力，但參與IL-6高親和力結(jié)合位點。與其他可溶性細胞因子受體(soluble cytokine receptor，sCKR)不同，可溶性IL-6R(slL-6R)能與IL—6形成復(fù)合物，進一步結(jié)合gpl30，發(fā)揮IL-6的生物學(xué)作用。故sIL-6R并非膜受體阻斷劑，而是膜受體的激動劑。IL-6的主要作用是：促進B細胞增生分化和產(chǎn)生抗體，對肝細胞、T細胞、神經(jīng)組織、造血系統(tǒng)也具有廣泛效應(yīng)；具有抗瘤作用，也可增強NK細胞和CTL的殺瘤活性。
5)IL-8 由活化的單核—吞噬細胞、內(nèi)皮細胞、血小板和成纖維細胞產(chǎn)生。其受體IL-8R分為兩型：IL-8RA特異性結(jié)合IL-8，為高親和力受體；IL—8RB除與IL—8結(jié)合外，還可與其他一些趨化因子結(jié)合。其作用是吸引、活化PMN，因此屬于趨化因子(chemokine)家族。它與內(nèi)皮細胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)結(jié)合存在，因此可將PMN吸引到內(nèi)皮細胞表面，刺激PMN，使其表達β2整合素(β2 mtegnns)，從而使白細胞和內(nèi)皮細胞之間穩(wěn)定粘附。
6)干擾素(interfemn，IFN) IFN根據(jù)其來源、生物學(xué)活性的差異，可分為的型：I型IFN和Ⅱ型IFN。 I型IFN包括IFN—α和IFN—β，前者主要由單核和(或)巨噬細胞產(chǎn)生，后者主要由成纖維細胞產(chǎn)生。兩者結(jié)合相同的受體。天然IFN-α通常是20個結(jié)構(gòu)相關(guān)、分子量約18-26kDa不等的多肽的混合物，1FN—β只有一種蛋白產(chǎn)物，它與IFN—α有30％氨基酸同源性。 I型IFN主要生物學(xué)作用是：抑制病毒復(fù)制；抑制多種細胞增生；參與免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等。Ⅱ型IFN即IFN—γ，主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生。IFN—γR為高親和力受體，分布在除成熟紅細胞之外的幾乎所有細胞表面。IFN-γ與I型IFN有許多相似的生物學(xué)活性，如抗病毒、抗增生作用等。但它還有自己獨特的作用，如激活巨噬細胞并促進其活性、激活中性粒細胞功能和NK細胞殺傷活性、激活血管內(nèi)皮細胞等，從而促進炎癥的發(fā)展。
7)其他細胞因子 此外，還有IL-5、IL-12、IL-17、集落刺激因子；趨化因子等，它們都在炎癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。
(2)二十烷類炎癥介質(zhì)泛濫 二十烷類炎癥介質(zhì)主要包括前列腺素、白三烯、血栓素等20個碳原子的一大類炎癥介質(zhì)，它們的前體均為花生四烯酸。
1)環(huán)加氧酶產(chǎn)物 包括前列腺素類(prostaglandins，PGs)和血栓烷類(thromboxanes，TXs)，其中重要的是TXA2、PGE2和PGI2。①TXA2：由巨噬細胞和血小板產(chǎn)生，促進血小板聚集及血管收縮，參與ARDS時肺微循環(huán)內(nèi)的血栓形成、肺動脈高壓及通氣—血流比例失調(diào)的發(fā)生。②PGE2：使小血管擴張，血管壁通透性增加，形成局部炎性水腫，但抑制巨噬細胞的功能，因此又是重要的抗炎介質(zhì)。③PGI2：由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，使血管擴張，血管壁通透性增加，參與SIRS時廣泛性滲出和敗血癥休克時低血壓的形成。
2)脂加氧酶產(chǎn)物 花生四烯酸經(jīng)5—脂加氧酶作用，產(chǎn)生白三烯類(leukotrienes，LTs)，包括LTB4、LTC4和LTD4等。LTs的主要作用有：活化PMN和使平滑肌收縮，其中LTB4的作用以前者為主，LTC4和LTD4的作用以后者為主。
3)PAF PAF由多種細胞產(chǎn)生，是一種很強的炎癥介質(zhì)，具有活化血小板，引起血小板粘附、聚集及釋放組胺等作用；活化PMN和單核—吞噬細胞，使其分泌細胞因子；活化內(nèi)皮細胞，使其表達粘附分子小劑量的PAF可使炎癥細胞對炎癥介質(zhì)的敏感性升高，大劑量時可引起低血壓和急性肺損傷。
(3)粘附分子類表達增多 炎癥、燒傷、創(chuàng)傷、休克等病理過程中，中性粒細胞是血液循環(huán)中最多、最先到達損傷部位的炎癥細胞。粘附分子在中性粒細胞發(fā)揮致炎作用方面起著重要的作用。這些粘附分子主要包括整合素、選擇素和免疫球蛋白三個家族等。在炎癥介質(zhì)刺激作用下，粘附分子介導(dǎo)中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的粘附反應(yīng)，按照其發(fā)生的速度可分為速發(fā)和遲發(fā)兩種反應(yīng)形式。速發(fā)反應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)即出現(xiàn)粘附增強，是一個不依賴蛋白質(zhì)合成的過程。刺激作用后1-2h出現(xiàn)白細胞內(nèi)皮細胞粘附性增加，4-6 h達到峰值，則是遲發(fā)反應(yīng)。多種炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1、LPS等都可引起白細胞和內(nèi)皮細胞的延遲反應(yīng)，內(nèi)皮細胞在TNF-α、IL-1等細胞因子作用后兩小時，細胞間粘附分子—1(intercellular adhesion molecule—1，ICAM—1)表達可增加30倍，E—選擇素則可增加100倍。ICAM-1的單克隆抗體和E—選擇素的單克隆抗體都能阻斷TNF—α引起的白細胞與內(nèi)皮細胞的粘附。靜息狀態(tài)下的粘附主要由內(nèi)皮細胞表面的1CAM—1和細胞間粘附分子-2(intercellularadhesion molecule-2，ICAM-2)介導(dǎo)，細胞因子作用于內(nèi)皮細胞9h后，ICAM—1的表達明顯增加，且可持續(xù)72h以上，這與淋巴細胞和單核細胞進入炎性病灶的時相一致。因此，炎癥反應(yīng)引起的淋巴細胞和單核細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附與內(nèi)皮細胞表達ICAM—1有關(guān)。
中性粒細胞—內(nèi)皮細胞相互作用導(dǎo)致組織損傷是細菌、內(nèi)毒素、細胞因子和缺血—再灌注損傷引起SIRS及MODS的共同環(huán)節(jié)。用粘附分子的單抗可阻止中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮，明顯減輕失血、休克等造成的組織損傷，改善動物的存活狀況（圖11-4)。
(4)氧自由基與NO 氧自由基(oxygen free radical，OFR)造成的組織損傷也是SIRS及MODS的重要發(fā)病機制。氧自由基的來源主要有：①在嚴重創(chuàng)傷、失血性休克時缺血缺氧，容量復(fù)蘇后，由于氧的大量重新攝入，使黃嘌呤氧化酶分解次黃嘌呤，同時產(chǎn)生氧自由基。②在全身炎癥時，激活的白細胞(主要是中性粒細胞)、巨噬細胞等，由于吞噬細菌或被內(nèi)毒素激活，引起耗氧量增加，井將還原型煙酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的電子傳遞給氧而產(chǎn)生大量氧自由基，這儀過程稱之為呼吸爆發(fā)（oxygen burst).
氧自由基可以攻擊細胞的所有成分，但脂類、蛋白質(zhì)和核酸最易受其損害，從而損傷細胞質(zhì)、膜，使許多酶失活、造成染色體基因突變和細胞損傷等。自由基除細胞毒性外，它還可作為信使分子參與多種細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。自由基可上調(diào)與炎癥反應(yīng)有關(guān)的多種基因從而引起和(或)放大炎癥反應(yīng)，如促進粘附分子、IL-8及TNF—α的表達。
但并不是所有的自由基都是有害的，zxtf.net.cn/zhuyuan/典型的例子就是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO，它能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抵抗自由基的損傷；減少白細胞和血小板的粘附，減少血管損傷；還可以舒張血管平滑肌，擴張血管，增加缺血器官的灌注。但如果過量的NO釋放，則會導(dǎo)致血管的低反應(yīng)性，造成難治性低血壓。
(5)血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化 組織損傷還可激活補體、激肽系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等，從而釋放C3a、C5a、緩激肽、凝血酶、纖維蛋白裂解產(chǎn)物等血漿源性炎癥介質(zhì)，它們作用于全身各個組織、器官，引起功能紊亂。C3a、C5a可作為趨化因子吸引中性粒細胞到達炎癥部位，促進其呼吸爆發(fā)，從而釋放氧自由基和溶酶體酶等；還刺激嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺。組胺是一種很強的舒血管物質(zhì)，它與C3a、C5a激肽一起擴張血管，增加血管壁通透性，造成血管損害。組織損傷時，內(nèi)、外源凝血途徑均被激活，產(chǎn)生大量的凝血酶，使疑血級zxtf.net.cn/shiti/聯(lián)反應(yīng)不斷擴大，形成血栓，造成器官微循環(huán)障礙。早期，纖溶系統(tǒng)被激活，有利于血栓溶解，但其過度激活后造成嚴重的出血傾向。后期，纖溶系統(tǒng)因凝血因子耗竭而轉(zhuǎn)入抑制狀態(tài)。
(6)其他 在SIRS和MODS發(fā)生發(fā)展中，眾多炎癥介質(zhì)的過度表達和泛濫起著關(guān)鍵作用。除了上述介質(zhì)外，還有以下幾種也很重要：①內(nèi)源性阿片肽，包括腦啡肽類、β—內(nèi)啡肽和強啡肽，它們抑制心血管中樞和交感神經(jīng)纖維，降低血壓。②內(nèi)皮素，能顯著收縮小血管(包括冠狀動脈)；促進水鈉潴留；促進中性粒細胞釋放TNF。③心肌抑制因子(myocardial depressant factor，MDF)，能收縮腹腔內(nèi)臟血管；抑制單核—吞噬細胞系統(tǒng)功能；抑制心肌收縮力。
(二)促炎介質(zhì)／抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)
在炎癥介質(zhì)釋放增多的同時，機體的抗炎反應(yīng)也在增強。炎癥細胞既能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也能生成具有抗炎作用的因子，兩者在不同的環(huán)節(jié)上相互作用，相互阻斷，構(gòu)成了極其復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。機體的抗炎反應(yīng)主要由兩種因素引起：
l.內(nèi)潭性抗炎介質(zhì) 創(chuàng)傷、感染早期由巨噬細胞產(chǎn)生前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，這是最重要的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)。PGE2可誘導(dǎo)2型輔助性T細胞(helper T lymphocyte 2，Th2)和巨噬細胞釋放白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素—10(interleukin—10，IL—10)等抗炎介質(zhì)，又可抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)釋放，因此PGE2可強烈抑制免疫功能，對抗SIRS。白細胞介素-11(interleukin-11，IL-11)、白細胞介素-13(inledeukin-13，IL-13)、可溶性TNF受體、IL—1受體阻斷劑、轉(zhuǎn)化生長因子β(transform growth factor，TGFβ)等都可被釋放出來而控制炎癥。
乙抗炎性內(nèi)分泌激素 糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺是參與CARS的主要抗炎內(nèi)分泌激素。內(nèi)毒素和TNF均能作用于下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸和交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)而促發(fā)上述激素的大量釋放。糖皮質(zhì)激素有強烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)的釋放，但對免疫系統(tǒng)的抑制作用亦很強，提示它可能是導(dǎo)致機體免疫功
能下降及對感染易感性增加的重要原因，這使其在臨床上的應(yīng)用受到局限。
炎癥是機體重要的防御反應(yīng)，適量的炎癥因子對機體有益，可殺滅細菌、清除壞死組織、增強免疫
活性和修復(fù)創(chuàng)傷等；但它必須受到機體抗炎機制的嚴格調(diào)控，以維持體內(nèi)促炎—抗炎力量的平衡，一旦失衡就會發(fā)生SIRS及其他炎癥性疾病。對此，1996年Bone指出，創(chuàng)傷、感染時機體可釋放抗炎介質(zhì)，產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。適量的抗炎介質(zhì)有助于控制炎癥，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抗炎介質(zhì)過量釋放，則引起免疫功能降低及對感染的易感性；第一次提出了CARS這一概念。體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)是對立統(tǒng)一的，兩者保持平衡則可維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。若炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為SIRS；抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時則表現(xiàn)為CARS。無論是SIRS還是CARS，都反映機體炎癥反應(yīng)失控(圖1l-5)。
