二、抑癌基因與腫瘤
(一)抑癌基因的概念
抑癌基因(tumorsuppressor gene)是存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類(lèi)能夠抑制腫瘤發(fā)生的核苷酸序列。抑癌基因也是細(xì)胞正常的基因，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、細(xì)胞死亡及細(xì)胞間交流等，在正常細(xì)胞中表達(dá)正常，在腫瘤細(xì)胞中失活。自1986年從視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中克隆出第一個(gè)抑癌基因即視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)基因以來(lái)，抑癌基因已成為腫瘤發(fā)病學(xué)研究的新熱點(diǎn)，越來(lái)越多的抑癌基因被發(fā)現(xiàn)和克隆。
(二)抑癌基因失活方式
抑癌基因的致癌效應(yīng)通過(guò)抑癌基因失活(inactivation)的方式表現(xiàn)出來(lái)，抑癌基因的失活方式有以下幾種：
1．zxtf.net.cn點(diǎn)突變 點(diǎn)突變是抑癌基因失活最常見(jiàn)的方式之一。如50％以上的人類(lèi)腫瘤中都存在p53基因的點(diǎn)突變，突變頻率最高位點(diǎn)分別為第175、248、249、273、282位密碼子，特定類(lèi)型的腫瘤有特定的突變位點(diǎn)。Rb等抑癌基因在多種腫瘤中也都發(fā)現(xiàn)有點(diǎn)突變。
2．等位基因缺失 等位基因缺失后，抑癌基因的抑癌作用就會(huì)降低或消失。如p53基因的等位基因缺失常見(jiàn)于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤中；如Rb基因的等位基因缺失常見(jiàn)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
3．抑癌基因產(chǎn)物失活 抑癌基因產(chǎn)物失活方式見(jiàn)于與癌基因產(chǎn)物結(jié)合、與突變型抑癌基因產(chǎn)物結(jié)合及與DNA病毒編碼核內(nèi)致癌蛋白結(jié)合而失活。
4．DNA甲基化異常 甲基化是指DNA在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下形成5甲基胞嘧啶，甲基化后可增加DNA鍵之間連接，不易解聚，抑制基因的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)錄。抑癌基因的DNA甲基化后，抑癌基因失活而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如p16基因由于啟動(dòng)子區(qū)高甲基化而失活，可引起腦部腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤等。一些致痛劑可抑制或滅活甲基轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)胞癌基因去甲基化，結(jié)果使癌基因激活而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。如人結(jié)腸癌的c-rasH的甲基化程度顯著低于鄰近正常細(xì)胞的相應(yīng)基因的甲基化。
(三)常見(jiàn)抑癌基因
1．Rb基因 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb基因)定位于染色體13q14.1，有27個(gè)外顯子，DNA長(zhǎng)度約為200kb。Rb基因編碼產(chǎn)物P105Rb是由928個(gè)氨基酸組成的核磷蛋白。正常情況下c—fos、c-myc、TGF—β等基因上有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤控制元件(RCE)，未磷酸化的Rb蛋白可與它結(jié)合，阻止了腺病毒2啟動(dòng)活化因子(E2F，它是一類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄活化因子)與RCE結(jié)合而起的活化轉(zhuǎn)錄的作用，細(xì)胞阻滯于G1期；當(dāng)Rb蛋白磷酸化時(shí)，不能阻止E2F與RCE結(jié)合而起活化轉(zhuǎn)錄作用，啟動(dòng)DNA合成，細(xì)胞進(jìn)入S期，完成整個(gè)細(xì)胞周期，因此Rb蛋白作為一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子。當(dāng)Rb基因異常使磷酸化Rb蛋白增多，促進(jìn)了細(xì)胞增殖，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌及前列腺癌等多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)有Rb基因異常。
2、p53基因 p53基因定位于染色體17p13.1，有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，DNA長(zhǎng)度為20kzxtf.net.cnb，p53基因編碼產(chǎn)物P53蛋白(野生型)是由393個(gè)氨基酸組成的核蛋白，生物學(xué)功能是細(xì)胞DNA損傷的“檢查點(diǎn)(checkpoint)”，具有控制細(xì)胞周期運(yùn)行速度和促使細(xì)胞凋亡的生理作用。若細(xì)胞DNA受損，p53表達(dá)水平很快升高，使細(xì)胞阻滯在G1期，以便細(xì)胞進(jìn)行DNA損傷后的修復(fù)；當(dāng)DNA損傷過(guò)于嚴(yán)重不能修復(fù)時(shí)，就觸發(fā)細(xì)胞凋亡，參與細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控。p53基因突變或缺失，即可引起細(xì)胞周期運(yùn)行失控和細(xì)胞凋亡減弱導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。有資料表明50％以上的人類(lèi)腫瘤的p53基因上第5、8個(gè)外顯子突變；30％腫瘤患者血清中存在P53抗體陽(yáng)性，故認(rèn)為P53抗體是一種腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因子。
現(xiàn)將常見(jiàn)抑癌基因歸納于表12—3。
