二、發(fā)病機(jī)制
急性腎功能不全的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全闡明。不同病因引起的急性腎功能不全．其發(fā)病機(jī)制不盡相同，但不管何種原因引起的急性腎功能不全，其中心環(huán)節(jié)是GFR降低。腎前性及腎后性急性腎功能不全時GFR降低及少尿的機(jī)制已如前述，下面著重講述急性腎小管壞死引起GFR降低及少尿的機(jī)制。
(一)腎血流動力學(xué)異常
急性腎小管壞死患者血流動力學(xué)異常的表現(xiàn)主要有二：①腎血流量急劇減少，GFR顯著降低；②腎內(nèi)血流重分布，腎皮質(zhì)缺血，腎髓質(zhì)則充血，尤以外髓質(zhì)充血最為顯著。
1、腎血流量急劇減少 引起腎血流量急劇減少的機(jī)制包括腎灌注壓降低、腎血管收縮和腎血管阻塞三個方面。
(1)腎灌注壓降低 如果急性腎小管壞死是由于有效循環(huán)血量減少引起的，則當(dāng)動脈血壓降至低于10mmHg(10．6 kPa)時，腎血流失去自身調(diào)節(jié)功能，使腎血液灌注壓降低，腎血流量顯著減少，出現(xiàn)GFR降低。
(2)腎血管收縮 ①交感—腎上腺髓質(zhì)興奮，兒茶酚胺增多；②腎素—血管緊張素系統(tǒng)激活：有效循環(huán)血量減少引起腎缺血，可使腎素—血管緊張素系統(tǒng)激活，另一方面，腎缺血、中毒使近端小管和遠(yuǎn)端小臂直部功能受損，對Na+與Cl-的重吸收減少，原尿中Na+與Cl-的含量增多，刺激致密斑，通過信號傳導(dǎo)，使腎小球旁細(xì)胞分泌腎素，引起血管緊張素Ⅱ增多，導(dǎo)致腎血管收縮(管—球反饋)；③內(nèi)皮素與一氧化氮(NO)的產(chǎn)生失衡：腎缺血使腎血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起內(nèi)皮素釋放增多，此外，腎小管內(nèi)皮細(xì)胞和腎系膜細(xì)胞也可合成和釋放內(nèi)皮素，引起腎血管收縮。血管內(nèi)皮受損還使NO釋放減少，內(nèi)皮素與NO的失衡被認(rèn)為是持續(xù)性腎血管收縮及腎血流量減少的重要原因。腎小動脈收縮使腎血管阻力提高，腎血流量減少；人球小動脈收縮使腎小球有效濾過壓下降，致GFR降低。
(3)腎血管阻塞 ①腎血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹：腎缺血缺氧使ATP生成減少，鈉泵運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，細(xì)胞內(nèi)鈉、水增多，休克復(fù)蘇后的再灌注過程中，可產(chǎn)生大量氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管管腔變窄，加之腎內(nèi)血管收縮，可引起或促進(jìn)血管阻塞；②血管內(nèi)微血栓形成：部分急性腎小管壞死患者腎小球毛細(xì)血管內(nèi)可見微血栓形成，微血栓形成可增加腎血流阻力，甚至阻塞腎血管。腎血管阻塞多見于敗血癥、休克和嚴(yán)重燒傷等原因引起的急性腎小管壞死。
上述腎灌注壓降低、腎血管收縮和腎血管阻塞均可引起腎血流量減少，一般可減少40％-50％，導(dǎo)致GFR降低和少尿。
2、腎內(nèi)血流重分布
(1)腎皮質(zhì)缺血 正常情況下，腎血流量的90％流經(jīng)皮質(zhì)腎單位，腎臟的泌尿功能主要由皮質(zhì)腎單位完成。當(dāng)各種原因引起腎血流量急劇減少時，皮質(zhì)腎單位的血流量顯著減少，較多的血液轉(zhuǎn)入近髓腎單位。這是由于皮質(zhì)腎單位對兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)比較敏感，腎素含量也較高，因而腎血管收縮主www.med126.com要為皮質(zhì)腎單位入球小動脈收縮，血流量顯著減少，GFR降低，引起少尿或無尿。
(2)腎髓質(zhì)充血 在有效循環(huán)血量嚴(yán)重不足、腎臟低灌注時，流入腎臟的血液大多流經(jīng)近髓腎單位，主要通過髓質(zhì)區(qū)的直小血管經(jīng)弓形靜脈返回體循環(huán)，腎髓質(zhì)出現(xiàn)充血，尤其以外髓質(zhì)部分充血最為顯著。其機(jī)制尚未最后闡明。正常情況下，外髓質(zhì)的血液灌注就比較差，P02也比較低。腎缺血后，外髓質(zhì)可發(fā)生血液淤滯，引起缺氧。血液淤滯的發(fā)生被認(rèn)為是微靜脈紅細(xì)胞聚集所致。值得注意的是，這種充血的程度與GFR降低的程度呈平行相關(guān)，迅速升高血壓或降低血細(xì)胞比容可使髓質(zhì)充血減輕，使GFR和腎血流量增多，提示腎髓質(zhì)充血在急性腎功能不全的發(fā)生中起著重要作用。腎缺血后再灌注，在腎皮質(zhì)血流量恢復(fù)甚至增加的情況下，外髓部的血液灌流仍嚴(yán)重不足，PO2仍低，因而缺氧持續(xù)存在。近端小管及遠(yuǎn)端小管直部位于外髓質(zhì)，尤其是近端小管直部，由于此處腎小管上皮細(xì)胞的糖酵解功能較差，因而對腎血液灌流量減www.med126.com少和缺氧就比腎單位的其他部分更為敏感，持續(xù)而嚴(yán)重的腎外髓部缺氧可導(dǎo)致腎小管功能障礙甚至壞死。
（二)腎小管損傷
1、形態(tài)學(xué)變化 腎缺血、腎中毒引起的腎小管損傷，突出的改變有兩個：①腎小管上皮細(xì)胞呈斑片狀脫落，上皮細(xì)胞頂端膜上的刷狀緣缺失或變�。虎谶h(yuǎn)端小管腔內(nèi)有大量管型形成，管型的組成成分多種多樣，如蛋白質(zhì)、細(xì)胞、脫落的刷狀緣及其他細(xì)胞碎片等；此外，腎間質(zhì)中有炎性細(xì)胞浸潤。由缺血引起的腎小管損傷呈節(jié)段性，井非每一個腎單位都出現(xiàn)損傷，雖然腎小管各段都可受累，但以髓袢受損最顯著，細(xì)胞脫落后基底膜裸露甚至斷裂。腎毒物主要損傷近端小管，表現(xiàn)為廣泛性腎小管壞死，可累及所有腎單位，但基底膜完好無損。
必須指出，急性腎小管壞死患者腎小管出現(xiàn)明顯壞死者僅占10％—20％，大多數(shù)病例腎小管的病理形態(tài)改變十分輕微，以腎缺血所致急性腎小管壞死為例，80％以上的病例僅見腎小管上皮細(xì)胞慢性散在的單個細(xì)胞或細(xì)胞群脫落，近端小臂上皮細(xì)胞頂端膜后刷狀緣的微絨毛丟失，這兩種損傷就足以導(dǎo)致急性腎功能不全的發(fā)生。至于腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等僅在電子顯微鏡下顯示明顯病變。
腎小管上皮細(xì)胞受損與缺血以及再灌注損傷等引起ATP耗竭、氧自由基生成增多、細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積及磷脂酶活性增高(見缺血—再灌注損傷)等有關(guān)。
目前認(rèn)為，上述病理改變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是細(xì)胞骨架的完整性被破壞，使腎小管上皮細(xì)胞質(zhì)膜中與細(xì)胞骨架相連的粘附分子、β—整合素及調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附的跨膜蛋白極性改變，從基底膜惻再分布到頂端膜，使得細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)問粘附功能喪失，最終導(dǎo)致活的細(xì)胞從基底膜脫落。已有研究證實(shí)，脫落的腎小管上皮細(xì)胞仍具備有生存能力。此外，細(xì)胞骨架完整性破壞還可便與細(xì)胞骨架緊密相連的刷狀緣或其組成成分——微絨毛脫落。細(xì)胞骨架完整性破壞的機(jī)制仍未最后闡明，目前認(rèn)為，主要機(jī)制是缺血及再灌注損傷時，外髓部持續(xù)的低灌注及缺氧，使近端小管直部上皮細(xì)胞ATP耗竭所致。細(xì)胞骨架的改變是可逆性細(xì)胞損傷，如果細(xì)胞ATP水平能恢復(fù)，細(xì)胞骨架也能恢復(fù)，則細(xì)胞仍能存活，刷狀緣也可在恢復(fù)血液灌流后再生。這些至少可以部分解釋急性腎小管壞死可以逆轉(zhuǎn)的機(jī)制。
2．功能受損 由于急性腎小管壞死患者腎臟形態(tài)學(xué)變化與臨床癥狀不平行，因此，腎小管的功能紊亂被認(rèn)為更重要。腎小管功能紊亂主要表現(xiàn)為腎小管阻塞和原尿返漏。
(1)腎小管阻塞 腎缺血、腎中毒時，從腎小管上皮細(xì)胞脫落的刷狀緣及其微絨毛、壞死脫落的上皮細(xì)胞、遠(yuǎn)端小管直部細(xì)胞分泌的Tatmm—Horsfall蛋白、異型輸血出現(xiàn)的血紅蛋白、擠壓綜合征及橫紋肌溶解釋放的肌紅蛋白等，可在腎小管內(nèi)形成管型，阻塞腎小管，另一方面，腎缺血、腎中毒使腎小管上皮細(xì)胞腫脹，促進(jìn)阻塞發(fā)生。腎小管阻塞使原尿流出受阻，引起少尿，同時，阻塞上方壓力升高，使有效濾過壓降低，出現(xiàn)少尿或無尿。
近年來認(rèn)為，腎小管上皮細(xì)胞由于ATP耗竭，細(xì)胞骨架完整性破壞，腎小管上皮細(xì)胞的β—整合素由基底膜側(cè)再分布到頂端膜，使受損細(xì)胞頂端面粘附性增加，這樣一來，受損但未脫落的上皮細(xì)胞頂端膜表達(dá)的β—整合素與存在于脫落細(xì)胞基質(zhì)蛋白片段上的β—整合素受體結(jié)合，加之脫落細(xì)胞在腎小管腔中聚集，是導(dǎo)致管型形成及腎小管阻塞的重要機(jī)制。
(2)原尿返漏 原尿返漏是指腎小管中的原尿經(jīng)損傷的小管壁滲漏到腎間質(zhì)。腎缺血、腎毒物使腎小管上皮細(xì)胞壞死，脫落，基底膜裸露甚至斷裂，致使腎小管的完整性遭到破壞，另一方面，細(xì)胞骨架蛋白解離可破壞腎小管上皮細(xì)胞間的緊密連接，使其通透性增高。這樣一來，原尿即可通過受損的腎小管壁漏出，引起少尿，另一方面，原尿漏入腎間質(zhì)引起間質(zhì)水腫和壓力增高，壓迫腎小管和管周毛細(xì)血管，前者使腎小管阻塞加重、腎小囊內(nèi)壓增高及有效濾過壓下降，后者使腎小管血供進(jìn)一步減少，形成惡性循環(huán)。
總而言之，急性腎小管壞死的發(fā)病機(jī)制主要包括腎血流動力學(xué)異常和腎小管損傷兩個方面，此外，某些腎毒物如氨基甙類抗生素過量使用可使腎小球濾過膜嚴(yán)重受損，引起腎小球超濾系數(shù)(Kf)降低，可下降50％，導(dǎo)致CFR降低和少尿(圖18—3)。
