（三)抗菌作用機(jī)制
喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是四疊體結(jié)構(gòu)的蛋白，由2個(gè)A亞單位與2個(gè)B亞單位組成，分子量分別為105kD與95kD（見圖42-1)。細(xì)菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（后鏈)切開，接著B亞單位使DNA的前鏈后移，A亞單位再將切口封住，形成了負(fù)超螺旋。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，氟喹諾酮類藥并不是直接與DNA螺旋酶結(jié)合，而是與DNA雙鏈中非配對堿基結(jié)合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，最后細(xì)菌死亡。
本類藥體外對DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50)與其對細(xì)菌的MIC呈一定的平行關(guān)系。哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)也含有生物活性與細(xì)菌DNA螺旋酶相似的酶，稱為拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ)。氟喹諾酮類藥對人體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ影響較小（見表42-1)。從該表可見氧氟沙星與環(huán)丙沙星對動物細(xì)胞內(nèi)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的作用明顯比依諾沙星與萘啶酸小，IC50很高，選擇指數(shù)很大。這可能是氧氟沙星與環(huán)丙沙星不良反應(yīng)較少的原因。
圖42-1 喹諾酮類藥物-DNA結(jié)合抑制DNA螺旋酶活性的示意圖
圖中實(shí)心和斜線長方形示喹諾酮類藥物分子，A、B為DNA螺旋酶的A、B亞單位。在DNA螺旋酶作用下，DNA雙鏈打開，而藥物分子嵌入雙鏈。與非配對堿基結(jié)合，阻礙DNA雙鏈封口
�。ㄋ�)細(xì)菌耐藥機(jī)制
氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后，已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性。耐藥機(jī)理研究證實(shí)主要是染色體突變，不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機(jī)制有二：①細(xì)菌DNA螺旋酶的改變，與細(xì)菌高濃度耐藥有關(guān)；②細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關(guān)。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。
