藥物消除動力學(xué)

　藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標(biāo)是血漿清除率(plasma clearance,Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h^-1(也有人用ml·min^-1,和肌酐消除率一致)或按體重計算 L·kg^-1·h^-1。按定義,CL=RE/C_p,RE是消除速率(rate of elimination),即單位時間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量,C_p為當(dāng)時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)計算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或)在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測C_p，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度C₀，以此算出Vd=A/C₀（圖3-7)。按RE=k_eA,Cp=A/Vd，故Cl=k_eVd。在一級動力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和（或)腎功能，在肝和（腎)功能不足時Cl值會下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級動力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨C_p下降而改變，故Cl 值不固定，與C_p成反比。

圖3-7 表觀分布容積計算法
C₀是靜注藥量A在0時理論上的血藥濃度

　　Cl值實(shí)際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定C_p，繪出時量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因?yàn)锳UC=C₀/k_e，代入得

CL=k_eVd=C₀Vd/AUC=A/AUC。

　　三、連續(xù)恒速給藥

　　臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學(xué)藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。按 計算約需5個t_1/2達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（C_ss)(圖3-8)，此時給藥速度（RA)與消除速度（RE)相等。

　　(τ為給藥間隔時間)可見C_ss隨給藥速度(RA=D_m/τ)快慢而升降，到達(dá)C_ss時間不因給藥速度加快而提前，它取決于藥物的k_e或t_1/2。據(jù)此，可以用藥物的k_eVd或Cl計算給藥速度以達(dá)到所需的有效藥物濃度。靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)C_ss。分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動（圖3-8)。分藥間隔時間越長波動越大，其峰值濃度　，谷值濃度 C_ss-min=C_{ss- max}e 。如果實(shí)際C_ss過高或過低，可以按已達(dá)到的C_ss與需要達(dá)到的C_ss比值調(diào)整給藥速度，即C_ss（已達(dá)到的)/C_ss（需要的)=RA（現(xiàn)用的)/RA（將調(diào)整的)

圖3-8 連續(xù)恒速給藥時的時量曲線
約經(jīng)5個半衰期血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。給藥間隔越短，
血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高

A.靜脈滴注，D_m/t_1/2 B.肌肉注射，D_m/t_1/2
C.肌肉注射，1/2D_m/2t_1/2。D_m維持劑量

　　但從調(diào)整劑量時開始需再經(jīng)過5個t1/2方能達(dá)到需要的Css。

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