抗精神病藥

　　抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥及其他精神失常的躁狂癥狀。

　　根據(jù)化學結構可將常用抗精神病藥分為吩噻嗪類（phenothiazines)、硫雜蒽類（thioxanthenes)、丁酰苯類（butyrophenones)、及其他藥物。

　　一、吩噻嗪類

　　吩噻嗪是由硫、氮原子聯(lián)結兩個苯環(huán)（稱為吩噻嗪母核)的一類化合物。根據(jù)其側鏈基團不同，分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類（表17-1)。

表17-1 常用吩噻嗪類藥的化學結構

　　以上三類中，以哌嗪類抗精神病作用最強，其次是二甲胺類，哌啶類最弱。目前國內臨床常用的有氯丙嗪、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應用最廣。

　　氯丙嗪

　　氯丙嗪（chlorpromazine)又稱冬眠靈（wintermin)。

　　【體內過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內食物的影響，如同時服用膽堿受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收�？诜�氯丙嗪2～4小時血漿藥物濃度達峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強應深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，這與口服具有首過效應有關。吸收后，約90%與血漿蛋白結合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經節(jié)、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內濃度可達血漿濃度的10倍。氯丙嗪主要經肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產物及葡萄糖醛酸結合物。氯丙嗪及其代謝物主要經腎排泄。老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個體口服相同劑量氯丙嗪后，血漿藥物濃度相差可達10倍以上，因此，臨床用藥應個體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥后2～6周，甚至6個月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積于脂肪組織的結果。

　　【藥理作用及臨床應用】氯丙嗪主要對DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。因此，其藥理作用廣泛而復雜。

　　DA受體存在于外周神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)。至少有D₁和D₂二種亞型。D₁受體與G_S蛋白相偶聯(lián)，激動時可經G_S蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加。在外周引起血管擴張，心肌收縮增強。但在中樞神經系統(tǒng)的功能尚不清楚。D₂受體在中樞神經系統(tǒng)見于腦內DA能神經通路。腦內DA通路有多條，其中主要的是黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路。前者與錐體外系的運動功能有關，后兩條通路與精神、情緒及行為活動有關。此外還有結節(jié)-漏斗通路，與調控下丘腦某些激素的分泌有關。D₂受體與G_i蛋白相偶聯(lián)，激動時抑制腺苷酸環(huán)化酶，另還能開放鉀通道。氯丙嗪對腦內DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。

　　1．中樞神經系統(tǒng)

　　（1)抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應，在安靜環(huán)境中易誘導入睡。精神病患者用藥后，在不引起過分鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。繼續(xù)用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續(xù)用藥6周至6個月才充分顯效，且無耐受性。但連續(xù)用藥后，安定及鎮(zhèn)靜作用則逐漸減弱，出現(xiàn)耐受性。

　　臨床上主要應用氯丙嗪治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好，但無根治作用，必須長期服用以維持療效，減少復發(fā)。此外，也可用于治療躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等癥狀。

　　氯丙嗪抗精神病的作用機制未定。早年發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可提高動物腦內DA的主要代謝產物高香草酸（HVA)的生成率。這意味著DA的更新增加，因而推測這是由于吩噻嗪類阻斷了腦內DA受體，代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結果。還發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類增加DA的更新率與其作用強度相平行。后又發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪類可抑制腦內腺苷酸環(huán)化酶活性。對該酶的抑制程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結合分析法又發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可與³H-氟哌啶醇及³H-DA競爭腦內特異性結合部位（DA受)，而競爭力的強弱與吩噻嗪類抗精神病作用強度相平行。目前認為精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦內DA功能過強所致，且腦內D₂受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類是D₂受體的強大拮抗劑。因此認為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質通路中的D₂受體而發(fā)生的。

　�。�2)鎮(zhèn)吐作用氯丙嗪有強大鎮(zhèn)吐作用，可對抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學感受區(qū)（chemoreceptor trigger zone,CTZ)的D₂受體有強大的激動作用，可見氯丙嗪的鎮(zhèn)吐作用是阻斷CTZ的D₂受體所致。但氯丙嗪對刺激前庭引起的嘔吐無效。對頑固性呃逆有效。臨床用于治療多種疾病引起的嘔吐，如癌癥，放射病及某些藥物引起的嘔吐。

　�。�3)對體溫調節(jié)的影響氯丙嗪抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，因而機體體溫隨環(huán)境溫度變化而升降。在低溫環(huán)境中體溫降低；而在高溫環(huán)境則體溫升高。氯丙嗪不僅降低發(fā)熱體溫，而且也能略降正常體溫。臨床上以物理降溫配合氯丙嗪用于低溫麻醉。如合用某些中樞抑制藥，可使患者處于深睡，體溫、代謝及組織耗氧量均降低的狀態(tài)，稱為人工冬眠療法�？捎米鲊乐馗腥�，中毒性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。

　�。�4)加強中樞抑制藥的作用氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。上述藥物與氯丙嗪合用時，應適當減量，以免加深對中樞神經系統(tǒng)的抑制。

　　（5)對錐體外系的影響 氯丙嗪阻斷黑質-紋狀體通路的D₂受體，導致膽堿能神經功能占優(yōu)勢。因而在長期大量應用時可出現(xiàn)錐體外系反應。

　　2．植物神經系統(tǒng)氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉腎上腺素的升壓效應，同時還能抑制血管運動中樞，并有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴張血管、降低血壓。但反復用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷M膽堿受體，但作用弱，無治療意義。

　　3．內分泌系統(tǒng) 結節(jié)-漏斗處DA通路的主要功能是調控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的D₂受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質激素和生長激素的分泌。后一作用可試用于治療巨人癥。

　　【不良反應】氯丙嗪安全范圍大，但長期大量應用，不良反應較多。

　　1．一般不良反應有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口干、便秘等中樞神經及植物神經系統(tǒng)的副作用。長期應用可致乳房腫大、閉經及生長減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強，不應作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。靜注或肌注后，可出現(xiàn)體位性低血壓，應囑患者臥床1～2小時后方可緩慢起立。

　　2．錐體外系反應是長期大量應用氯丙嗪治療精神分裂癥時最常見的副作用，其發(fā)生率與藥物劑量、療程和個體因素有關。其表現(xiàn)為：①帕金森綜合征，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板（面具臉)、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現(xiàn)于用藥后1～5天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；③靜坐不能（akathisia)患者出現(xiàn)坐立不安，反復徘徊。以上三種癥狀可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見的錐體外系反應癥狀，遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia)或遲發(fā)性多動癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運動，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發(fā)現(xiàn)及時停藥可以恢復，但也有停藥后仍難恢復。應用膽堿受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發(fā)性運動障礙的原因可能與氯丙嗪長期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數(shù)目增加，即向上調節(jié)有關。

　　3．過敏反應常見皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細胞內微膽管阻塞性黃疸。也有少數(shù)患者出現(xiàn)急性粒細胞缺乏，應立即停藥，并用抗生素預防感染。

　　【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克)氯丙嗪后，可發(fā)生急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降達休克水平，并出現(xiàn)心動過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置)，應立即進行對癥治療。

　　【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇，有癲癇史者禁用。昏迷患者（特別是應用中樞抑制藥后)禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應加注意。嚴重肝功能損害者禁用。

　　其他吩噻嗪類藥物

　　奮乃靜（perphenazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)及三氟拉嗪（trifluoperazine)是吩噻嗪類中的哌嗪衍生物，其共同特點是抗精神病作用強，錐體外系副作用也很顯著，而鎮(zhèn)靜作用弱。其中以氟奮乃靜和三氟拉嗪療效較好，最為常用，而奮乃靜療效較差。硫利達嗪（thioridazine，甲硫達嗪)是吩噻嗪類的哌啶衍生物，療效不及氯丙嗪，但錐體外系反應少見，而鎮(zhèn)靜作用強。各藥特點見表17-2。

表17-2 吩噻嗪類抗精神病藥作用比較

　　+ + +強，+ +次強；+弱

　　二、硫雜蒽類

　　硫雜蒽類基本化學結構與吩噻嗪類相似，其代表藥物為氯普噻噸（chlorprothixene)，又名泰爾登（tardan)。其抗精神分裂癥和抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮(zhèn)靜作用強，而抗腎上腺素作用和抗膽堿作用較弱。因化學結構又與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用。適用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經官能癥、更年期抑郁癥等。副作用為錐體外系反應，與氯丙嗪相似。

　　三、丁酰苯類

　　本類藥物有氟哌啶醇（haloperidol)，其作用及作用機制與吩噻嗪類相似�？咕�神病作用及錐體外系反應均很強，鎮(zhèn)靜、降壓作用弱。因抗躁狂、抗幻覺、妄想作用顯著，常用于治療以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥及躁狂癥。鎮(zhèn)吐作用較強，用于多種疾病及藥物引起的嘔吐，對持續(xù)性呃逆也有效。錐體外系反應高達80%，常見急性肌張力障礙和靜坐不能。大量長期應用可致心肌損傷。同類藥物氟哌利多（droperidol)作用維持時間短，臨床常與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用作安定麻醉術。

　　四、其他類

　　五氟利多（penfluridol)為長效抗精神病藥。大服后8～16小時血藥濃度達峰值，128小時后，血藥濃度仍為峰值的30%。一次用藥后7天，血中仍可檢出。其長效原因與貯存于脂肪組織，并自其中緩慢釋放入血及入腦組織有關。每周口服一次即可維持療效。療效與氟哌啶醇相似，但無明顯鎮(zhèn)靜作用。副作用中以錐體外系反應常見。適用于急慢性精神分裂癥，尤適用于慢性患者維持與鞏固療效。同類藥物尚有匹莫齊特（pimozide)，其作用維持時間較五氟利多短，每日口服一次，療效可維持24小時。

　　舒必利（sulpiride)對急慢性精神分裂癥有較好療效，對長期用其他藥物無效的難治病例也有一定療效。無明顯鎮(zhèn)靜作用，對植物神經系統(tǒng)幾無影響，不良反應少，錐體外系反應輕微。本藥還有抗抑郁作用，也可用于治療抑郁癥。

　　氯氮平（clozapine)抗精神病作用較強，對其他藥物無效的病例仍可有效，也適用于慢性精神分裂癥。幾無錐體外系統(tǒng)反應，這可能與氯氮平有較強的抗膽堿作用有關�？梢�起粒細胞減少，應予警惕。