人類白細(xì)胞抗原HLA與器官、骨髓移植

　　移植免疫與免疫遺傳有著密切的聯(lián)系，當(dāng)今器官、骨髓移植的成活率大大提高主要?dú)w功于（1)免疫遺傳學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展；（2)強(qiáng)有力的免疫抑制藥如環(huán)發(fā)孢素A（cyclosprinA,CsA)和FK506。

（一)移植排斥反應(yīng)的免疫機(jī)制

　　前已所述，移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是一種免疫應(yīng)答，移植物細(xì)胞表面HLa I類和Ⅱ類抗原都是強(qiáng)移植抗原，體液免疫和細(xì)胞免疫都參與了對移植物的排斥反應(yīng)（圖6-23)。移植排斥反應(yīng)可分為三個(gè)階段。

　�。�1)致敏階段：移植和抗原激發(fā)受者的免疫應(yīng)作主要通過兩個(gè)形式。①移植物釋放出可溶性抗原或脫落的細(xì)胞碎片，隨淋巴或血液到鄰近或遠(yuǎn)處的淋巴組織，經(jīng)過受者的抗原提呈細(xì)胞處理后，刺激并活化受者的免疫活性細(xì)胞。②受者外周血循環(huán)中的免疫細(xì)胞流經(jīng)移植物時(shí)可接受移植物細(xì)胞表面移植抗原的刺激而致敏，被致敏的淋巴細(xì)胞在局部或再循環(huán)到淋巴組織中增殖。Ⅱ類抗在主要來自未能灌洗干凈臟器（腎、心)中微循環(huán)中B細(xì)胞等（又稱過路細(xì)胞passenger cells)以及皮膚上皮細(xì)胞。I類抗原存在更為廣泛。

　�。�2)增殖反應(yīng)階段：供體和移植抗原刺激受體的Th細(xì)胞發(fā)生增殖，并產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，為B細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞前體（CTLp)增殖和分化提供條件，并促進(jìn)Mφ和NK細(xì)胞的殺傷功能。HLA-I類抗原和Ⅱ類的DR、DQ抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞處理后分別刺激CTLp和B細(xì)胞，分化為效應(yīng)CTL和抗體產(chǎn)生細(xì)胞，后者產(chǎn)生IgG、IgM等抗體。

　�。�3)效應(yīng)階段：針對移植抗原的抗體通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC)或補(bǔ)體信賴的細(xì)胞毒作用（CDC),直接殺傷移植物細(xì)胞；CTL發(fā)揮細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CML);此外，MAF、IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子活化后的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞可直接殺傷靶細(xì)胞。

圖6-23 移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制

　　[環(huán)孢菌素A與FK506免疫抑制劑的抗移植排斥反應(yīng)的機(jī)理]環(huán)孢菌素A（cyclosporin A,CsA)是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀分子 ，分子量1203，70年代初由Sandoz公司從真菌中發(fā)現(xiàn)。80年代日本Fujisawa公司發(fā)現(xiàn)的FK506為大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子量228。CsA和FK506免疫抑制作用十分相似，其機(jī)理主要是T細(xì)胞活化過程中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞因子合成，降低IL-2R和轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)，抑制B細(xì)胞針對胸腺依賴抗原的抗體形成。CsA和FK506分別與作用靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)親和素和FK506結(jié)合蛋白（FK506binding protein,FKBP)結(jié)合形成復(fù)合體，這類復(fù)合體的靶分子為一種稱之為Calcineurin Ca²⁺/鈣調(diào)蛋白依賴性的Ser/Ther磷酯酶，使Calcineurim磷酯酶活性受到抑制，阻止活化T細(xì)胞核子（neulear factor of activated T cells,NFATC)的去磷酸化，從而阻止了NFATC向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，影響IL-2等基因的轉(zhuǎn)錄。

　�。ǘ�)腎臟移植和異基因骨髓移植（allo-BMT)已使數(shù)以萬計(jì)的腎功能衰竭患者以及急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、重癥再生障礙性貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID)等患者獲得新生。器官和骨髓移植的存活率與供體和受體之間的組織配型密切相關(guān)，除ABO血型相符外，HLA要相同或盡可能相近。HLAⅡ類基因的相合對于避免和減輕GVHR和腎臟等移植器官的長期存活非常重要。這是因?yàn)楣┱吆褪苷逪LA-Ⅱ類抗原相合或相合較好，受者的Th細(xì)胞不發(fā)生或只發(fā)生輕度活化的增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子的量不足于誘導(dǎo)B細(xì)胞和CTL的增殖和分化。因此在HLA-Ⅱ類抗原相合前提下，有時(shí)即使I類抗原不相合，受體不會發(fā)生明顯的針對移植抗原的抗體應(yīng)答和Tc的殺作用。醫(yī).學(xué).全.在.線網(wǎng)站zxtf.net.cn

　　1.腎臟移植　1954年Murray第一次施行同卵雙生姐妹之間的腎移植獲得長期存活；1959年Murray在美國和Hambrager在法國各自第一次為異卵雙生同胞間施行腎移植獲得長期存活；1962年第一次用尸體腎進(jìn)行人的異體移植獲得長期存活。我國腎移植首次報(bào)道于1974年。由于分型技術(shù)和外科技術(shù)的改進(jìn)，免疫抑制藥物的應(yīng)用以及術(shù)說輸供體血，移植腎成功能率和患者存活率穩(wěn)步升高。

　　Vredevoe(1965)報(bào)千了供者與受者間淋巴細(xì)胞抗原相容性程度與腎移植物的存活率有關(guān)。存活率由高到低的順序是，同卵雙生>同胞>親子>無親緣關(guān)系（表6-20)。在腎臟移植史的初期，主要檢測HLA-A、B位點(diǎn)的抗原，以后有采用MLR配型檢測D位點(diǎn)。由于DR與D抗原相關(guān)性很好，而且DR抗原可用血清學(xué)方法加以檢測，故從1980年以來多采用檢測DR抗原。Van Rood(1980)發(fā)表的歐洲移植中心的尸體腎移植HLA-A、B和DR位點(diǎn)抗原全部相符時(shí)，1年移植腎存活率高達(dá)89%，在HLA-DR相符而A、B有一個(gè)位點(diǎn)不符時(shí)，1年移植腎存活率仍高達(dá)89%，相反，如HLA-A、B位點(diǎn)完全相符而HLA-DR有一個(gè)不相符時(shí)移植腎1年存活率下降到70%。目前傾向于DR和B位點(diǎn)抗原同時(shí)檢測。

表6-20　供受者HLA配型與腎移植存活率（%)的關(guān)系（舉例)

　　至于尸體腎移植，在11次IHW上，Terasaki作為“用于腎移植的HLA表型匹配”的專題報(bào)告，認(rèn)為簡單計(jì)算HLA特異性或錯配對判斷尸體供腎移植成功與否意義不大。但對HLA特異性氨基酸序列分析的新知識使我們有可能尋找更具免疫原性的表位，已發(fā)現(xiàn)“ 構(gòu)象表位”（conformational epitopes)對移植物的長期存活具有重要作用。

[1] [2] [3] 下一頁