TCR/CD3復(fù)合體

　　三、CD3ζ和η鏈

　　從基因水平研究發(fā)現(xiàn)，ζ和η鏈?zhǔn)峭�一基因的兩種不同的拼接形式。ζ鏈由前1-8外顯子編碼，而η鏈?zhǔn)乔?-7加上第9外顯子編碼。在遺傳和結(jié)構(gòu)上，與CD3γ、ε和δ三個(gè)亞單位不同，ζ和η鏈只有一個(gè)短的細(xì)胞外功能域（9個(gè)氨基酸殘基)。ζ和η鏈在氨基酸水平的主要差異存在胞漿內(nèi)，η鏈比ζ鏈多42個(gè)氨基酸殘基，但缺少6個(gè)潛在的酪氨酸殘基磷酸化位點(diǎn)中的一個(gè)。沁ζ、η和Fcεr Iγ多肽鏈共同表達(dá)于同一個(gè)細(xì)胞時(shí)，一個(gè)ζ亞單位可同ζ、η或Fcεr Iγ三個(gè)亞單位中的任何一個(gè)通過(guò)二硫鍵形成三種不同的二致辭體如ζ-ζ、ζ-η或ζ-Fcεγ（Ige Fc I型受體γ鏈)，因此有人將ζ、η和FcεR Iγ鏈稱(chēng)之為ζ家族（ζfamily)。以TCRαβ多態(tài)型為例，可有TCRαβγεδεζζ或TCRαβγεδεηζ不同組合的TCR/CD3復(fù)合物，并可能共同存在于同一個(gè)細(xì)胞表面，把某一抗原與不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接起來(lái)。

　�。ㄒ�)ζ鏈

　　ζ鏈絕大多數(shù)以同源二聚體即ζ-ζ形式存在，僅有10%以異源二聚體（ζ-η)形式存在。ζ鏈?zhǔn)且环N高度保守的結(jié)構(gòu)，分子量為10kDa，從小鼠ζ鏈的cDNA推算出信號(hào)肽21個(gè)氨基酸殘基，胞膜外區(qū)為9個(gè)氨基酸殘基，穿膜區(qū)21個(gè)氨基酸殘基，胞漿區(qū)113個(gè)氨基酸殘基。目前已知，ζ鏈?zhǔn)且环N受體激活的蛋白酪氨酸激酶底物，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，ζ鏈很快發(fā)生酪氨酸磷酸化，參與淋巴細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。用基因轉(zhuǎn)染方法證實(shí)，ζ鏈胞漿內(nèi)功能域具有將受體結(jié)合與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接起來(lái)的功能。目前發(fā)現(xiàn)，ζ鏈并非為T(mén)CR/CD3復(fù)合體所特有，它可以不依賴(lài)CD3的其它亞單位而存在于NK中，并同F(xiàn)cζγRⅢ（CD16)相連。此外，在TCR觸發(fā)后，ζ鏈可以同一胞漿內(nèi)稱(chēng)為ζ鏈相關(guān)蛋白70（ZAP-70)相結(jié)合，AP-70為一種胞漿內(nèi)具有PTK活性的信號(hào)蛋白，含有兩個(gè)SH-2（src homology region 2,SH-2)結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)與豬脾中PTK syk相關(guān)的激酶結(jié)構(gòu)域，ZAP-70分子中SH-2與ζ鏈中磷酸化的酪氨酸殘基相結(jié)合，ζ鏈的酷氨酸磷酸化是由p59^fyn或p56^lck催化所致。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com

　　(二)η鏈

　　小鼠η鏈分子量為21kDa，可與ζ以異源二聚體形式存在。在人體細(xì)胞中至今還缺乏分子水平的證據(jù)來(lái)證明η蛋白產(chǎn)物及其在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄物的存在。采用不同探針在體外進(jìn)行核糖核酸酶保護(hù)試驗(yàn)證明，人及某些哺乳動(dòng)物有η樣區(qū)產(chǎn)物表達(dá)，對(duì)其序列分析表明，η樣區(qū)產(chǎn)物是ζ基因經(jīng)選擇拼接后所產(chǎn)生，但在人類(lèi)η樣區(qū)表達(dá)水平很低，僅有ζmRNA水平的0.25%.不同物種η樣區(qū)基因在核苷酸水平高度保守,但由于讀框改變使得它們?cè)诎被�酸水平無(wú)明顯同源性。

表8-1 T細(xì)胞抗原受體復(fù)合體中的蛋白多肽

　　注：TRAP：T cell receptor-associated protein,T細(xì)胞受體相關(guān)蛋白

　　IGSF：immunoglobulin superfamily,免疫球蛋白超家族

　　在T細(xì)胞成熟過(guò)程中，TCR/CD3復(fù)合體中任何一個(gè)亞單位缺陷，可能導(dǎo)致細(xì)胞功能低下，甚至引起臨床癥狀。TCR/CD3復(fù)合體形成過(guò)程通常是按以下順序進(jìn)行的；首先CD3γ、δ和ε三種肽鏈通過(guò)形成γ-ε和δ-ε兩種異源二聚體成為穩(wěn)定的復(fù)合物核心，TCRαβ（或TCRγδ)與之結(jié)合，隨后ζ-ζ或ζ-η二聚體同TCRαβ（或γδ)/CD3γεδε復(fù)合物結(jié)合，最后轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞表面。CD3γ和δ的缺陷可能影響TCR/CD3復(fù)合物的裝配和表達(dá)。γ-TCRID（TCr immunodeficiencies)患者的TCR/CD3復(fù)合物在外周血T細(xì)胞膜中的表達(dá)較正常人低兩倍，可發(fā)生腹瀉和致命性病毒性肺炎。ε^-TCRID患者的TCR/CD3復(fù)合物在外周血T細(xì)胞膜中表達(dá)較正常人低10倍，但這些患者的臨床癥狀較輕微，提示患者T細(xì)胞表達(dá)的TCR/CD3的功能基本是正常的。

　　組成TCR/CD3復(fù)合體的分子以及這些分子在一系列生化事件中將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核內(nèi)方面的研究也取得很大進(jìn)展。TCR通過(guò)兩種或更多不同的獨(dú)立的途徑中某一途徑傳遞信號(hào)，取決于被選擇的TCR/CD3和/或TCR/CD3相關(guān)分子的活化，這些分子在某個(gè)途徑起作用，并決定著細(xì)胞所獲得的效應(yīng)功能的轉(zhuǎn)歸。TCRαβ或γδ克隆型異源二聚體，能同CD4或CD8復(fù)合體分子相連，并可具有CD3中ζ-ζ、ζ-η甚至ζ-γ二聚體蛋白，在同一個(gè)T細(xì)胞中可以表達(dá)一種類(lèi)型以上TCR分子。不同TCR以及它們相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑反映了：（1)存著許多功能上不同的T細(xì)胞亞群；（2)分化的T細(xì)胞對(duì)在不同途徑中的所需要的條件取決于它們分化的不同階段。例如：抗原刺激可以誘導(dǎo)某個(gè)分化階段T細(xì)胞發(fā)生增殖，對(duì)另外一群T細(xì)胞可能誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，而在T細(xì)胞第三亞群中可能誘導(dǎo)免疫無(wú)反應(yīng)性。另外，單獨(dú)一個(gè)成熟T細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮輔助功能或細(xì)胞毒作用，可能同選擇與相應(yīng)受體相連幾種信號(hào)傳遞途徑的不同有關(guān)。

　　由于分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的應(yīng)用，TCR/CD3中新成員以及它們相關(guān)分子方面的研究獲得了相當(dāng)大的進(jìn)展。但是，還不能回答關(guān)于抗原刺激如何選擇幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的某一種，以及它們?cè)诿總�(gè)途徑中起何作用，因此，涉及到經(jīng)TCR途徑信號(hào)轉(zhuǎn)

　　導(dǎo)的新分子及其作用機(jī)理還有待進(jìn)一步鑒定和闡明。

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