2012年度廣東省醫(yī)學(xué)高級(jí)職稱晉升腫瘤內(nèi)科學(xué)考試復(fù)習(xí)資料二
腫瘤病因?qū)W
一、對(duì)癌變的認(rèn)識(shí)
隨著近代科學(xué)技術(shù)特別是20世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，人類對(duì)腫瘤病因的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入到了細(xì)胞水平和分子水平。根據(jù)現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)觀點(diǎn)，腫瘤是一類細(xì)胞疾病，其基本特征是細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。由于每個(gè)腫瘤都起源于單一細(xì)胞，所以腫瘤細(xì)胞的惡性行為是通過(guò)細(xì)胞增殖傳遞給子代細(xì)胞的，這表明腫瘤是涉及遺傳物質(zhì)（DNA)結(jié)構(gòu)和功能改變的疾病。說(shuō)腫瘤是涉及DNA結(jié)構(gòu)和功能的疾病，是指腫瘤的發(fā)生與形成腫瘤的那些細(xì)胞的DNA損傷密切相關(guān)。從腫瘤的基本特征及其定義出發(fā)，理論上，任何引起DNA損傷并最后導(dǎo)致細(xì)胞異常生長(zhǎng)和異常分化的物質(zhì)，都是潛在的致癌因素。
二、致癌病因
絕大多數(shù)腫瘤是環(huán)境因素與細(xì)胞的遺傳物質(zhì)相互作用引起的。環(huán)境因素是指諸如香煙、膳食成分、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等。其中以飲食因素的比重比較大，例如來(lái)自高鹽飲食攝入國(guó)家的多項(xiàng)研究證明了高鹽飲食具有增強(qiáng)化學(xué)物質(zhì)的致癌作用。其機(jī)制可能是高鹽飲食破壞了胃粘膜的保護(hù)層，引起退行性反應(yīng)性炎癥，增加DNA加合物的形成和細(xì)胞增殖。醫(yī)學(xué).全在.,線提,供zxtf.net.cn一般把環(huán)境致癌因素分為三大類，即生物（主要是病毒)、物理（主要是輻射)和化學(xué)。
（一)致癌病毒可分為DNA病毒和RNA病毒兩大類。
（二)物理致癌物包括電離輻射、紫外線、石棉等。
（三)化學(xué)致癌物包括直接致癌物、間接致癌物和促癌物三大類。所謂直接致癌物，是指這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)能與體內(nèi)細(xì)胞直接作用，不需代謝就能誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變的化學(xué)致癌物。所謂間接致癌物，是指這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后需經(jīng)體內(nèi)酶活化，變成化學(xué)性質(zhì)活潑的形式方具有致癌作用的化學(xué)致癌物。促癌物單獨(dú)作用于機(jī)體內(nèi)無(wú)致癌作用，但能促進(jìn)其它致癌物誘發(fā)腫瘤形成。
這些物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后可造成DNA損傷，DNA損傷如果不能被及時(shí)和有效的修復(fù)將導(dǎo)致細(xì)胞突變。人體中主要的DNA修復(fù)系統(tǒng)有堿基切除修復(fù)系統(tǒng)、核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)、同源重組修復(fù)系統(tǒng)、錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)和其他單基因修復(fù)機(jī)制。原癌基因和腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)，為認(rèn)識(shí)DNA損傷與細(xì)胞生長(zhǎng)失控之間的聯(lián)系提供了橋梁。這兩類總數(shù)過(guò)百的基因，在組織中相互協(xié)作，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。如果突變發(fā)生在這兩類基因上并且不斷累積的話，就有可能通過(guò)一系列機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控而發(fā)生癌變。
三、癌變過(guò)程
細(xì)胞癌變是一個(gè)多階段的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程包括以一系列基因突變事件為特點(diǎn)的啟動(dòng)階段；然后是已啟動(dòng)的細(xì)胞的克隆選擇和擴(kuò)展，在促癌劑的作用下形成界限明顯的癌前病灶，此階段為促進(jìn)階段，這個(gè)階段是漫長(zhǎng)的，是癌變的限速步驟，而且可能是可逆的。癌前病變進(jìn)一步發(fā)展，形成具有高度侵襲性的腫塊，并常常伴有向其他部位轉(zhuǎn)移的特征，這個(gè)階段為進(jìn)展階段。在這個(gè)階段，DNA損傷更加廣泛而嚴(yán)重，常見(jiàn)有多發(fā)的染色體缺失、斷裂、異倍體等現(xiàn)象。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可人為造成這種連續(xù)有序、而不重復(fù)的三個(gè)階段，然而，對(duì)于暴露于復(fù)雜環(huán)境因素的人類，則不大可能存在這種界限明顯的情形。細(xì)胞癌變的發(fā)生是導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)定性喪失的基因改變不斷累積的結(jié)果。病理學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自然狀態(tài)下，靶組織中常常同時(shí)存在程度不同的不典型增生細(xì)胞和具有惡性行為的癌細(xì)胞。
癌的發(fā)生和發(fā)展受遺傳的和獲得的因素的影響。暴露于致癌物是導(dǎo)致癌發(fā)生的主要原因，然而同樣暴露于致癌物，有些人發(fā)生癌癥而另一些人則能活過(guò)正常生命期，提示存在個(gè)體易感性。決定癌癥易感性的遺傳因素主要包括一些罕見(jiàn)的、高度外顯的種系基因突變（如家族性乳腺癌/卵巢癌、Li-Fraumeni綜合征和著色性干皮病等)，以及一些常見(jiàn)的致癌物代謝基因多態(tài)（如CYP1A1、CYP2E1和GSTM1等)，DNA修復(fù)基因多態(tài)（如XPD、ADPRT和XRCC1等)和細(xì)胞增殖及凋亡控制基因多態(tài)（如Fas、FasL和MDM2等)。此外，年齡、性別、免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況等非遺傳因素，也可通過(guò)生理和病理狀態(tài)以及激素作用等途徑，影響個(gè)體對(duì)癌癥的易感性。對(duì)癌癥易感基因的研究有助于了解導(dǎo)致較常見(jiàn)散發(fā)性腫瘤發(fā)生的機(jī)理；建立針對(duì)受癌癥易感基因影響的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)途徑或DNA修復(fù)途徑的方法；產(chǎn)生同時(shí)適用于遺傳性和散發(fā)性腫瘤的新型治療手段；評(píng)價(jià)化學(xué)預(yù)防或篩選策略。
眾所周知，不同人種或民族的各種腫瘤的發(fā)生率和腫瘤譜有很大的差別，其原因除了與環(huán)境因素有關(guān)外，遺傳背景尤其是基因多態(tài)的差異毫無(wú)疑問(wèn)也是重要的決定因素。醫(yī)學(xué)全在線zxtf.net.cn研究證明一些基因的單核苷酸多態(tài)具有顯著的人種和民族的特異性。如果所涉及的基因確實(shí)與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的話，那么這種基因多態(tài)頻率的差異顯然會(huì)造成不同人種或不同人群癌癥易感性的差異。例如，NAT2慢代謝型頻率在白人中約50%，黑人中約35%，而亞洲黃種人中只有約10%，這種差異與這三種人群的膀胱癌發(fā)生率趨勢(shì)一致，即白種人>黑種人>黃種人。在美國(guó)，白人和黑人以及不同民族的白人之間肺癌發(fā)病率有很大差異，此種差異無(wú)法用吸煙的差別來(lái)解釋，而可能與遺傳背景的差異有關(guān)。總之，越來(lái)越多的研究證明，癌癥不僅僅是環(huán)境因素引起的，個(gè)人的遺傳易感性因素也是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因。但是，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多因素的作用、多步驟形成和多基因的參與，因此，不可能有哪一個(gè)人類種群對(duì)癌癥不易感，也不可能有哪一個(gè)人類種群始終比其他人類種群對(duì)腫瘤更易感。在論及腫瘤病因和遺傳易感性時(shí)，不能離開(kāi)特定的人群和環(huán)境兩個(gè)背景，醫(yī)學(xué)全在線搜集整,理zxtf.net.cn更不能把一個(gè)特定人群的研究結(jié)果簡(jiǎn)單地外延到另一個(gè)不同的人群。
綜上所述，不同個(gè)體對(duì)環(huán)境致癌的易感性不同，這種易感性是由許多遺傳的和非遺傳的因素構(gòu)成的；環(huán)境-基因之間的相互作用非常復(fù)雜，它所涉及的不只是單基因的作用而是多基因的聯(lián)合作用。癌癥遺傳易感因素研究結(jié)果對(duì)闡明癌癥發(fā)生的機(jī)理和防治具有極其重要的意義。首先，它可直接用于鑒定環(huán)境危險(xiǎn)因素，使癌癥病因研究中的因果關(guān)系和作用機(jī)制更加明確。其次，它可被用于鑒別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，使預(yù)防的對(duì)象更加明確。第三，它可指導(dǎo)臨床實(shí)踐，如對(duì)高度易感性患者進(jìn)行定期體檢或有效普查以獲得早診早治。第四，它最終將為臨床早期檢測(cè)癌癥提供新的、更簡(jiǎn)易的和更可靠的方法。此外，癌癥遺傳易感性相關(guān)知識(shí)可用于指導(dǎo)易感個(gè)體改變不良生活方式（如戒煙)以避免或最大限度地減少暴露于致癌物的機(jī)會(huì)。
