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免疫學(xué)和免疫學(xué)檢驗(yàn):第三節(jié) MHC分子

雖然不同個(gè)體、不同種屬的MHC結(jié)構(gòu)不同,但其編碼的分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)、組織分布及功能上均十分相近,可以分成三類:即Ⅰ類分子,Ⅱ類分子和Ⅲ類分子;其編碼基因也相應(yīng)地分成三類。Ⅰ類和Ⅱ類分子是結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞膜表面糖蛋白,除作為移植抗原外,還與抗原遞呈及某些疾病相…

雖然不同個(gè)體、不同種屬的MHC結(jié)構(gòu)不同,但其編碼的分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)、組織分布及功能上均十分相近,可以分成三類:即Ⅰ類分子,Ⅱ類分子和Ⅲ類分子;其編碼基因也相應(yīng)地分成三類。Ⅰ類和Ⅱ類分子是結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞膜表面糖蛋白,除作為移植抗原外,還與抗原遞呈及某些疾病相關(guān)。Ⅲ類分子包括C2、C4、B因子和腫瘤壞死因子等多種可溶性蛋白質(zhì),相互間差別很大,與Ⅰ類和Ⅱ類分子在結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)性很小,本章不予討論。

一、MHCⅠ類分子

(一)Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)

人類的類分子由HLA的A、B、C、E、F、G、H、K和L等基因編碼;但因后幾類基因的性質(zhì)和作用尚不清楚,所以目前所稱的類分子主要指HLA-A、B、C位點(diǎn)的抗原。

Ⅰ類分子是由非共價(jià)鍵連接的兩條肽鏈組成的糖蛋白;其中一條稱為重鏈或α鏈,另一條為輕鏈或稱為β2微球蛋白(β2m)。α鏈的分子量為44kD,結(jié)構(gòu)呈多態(tài)性;其羧基端穿過(guò)細(xì)胞膜,伸入胞漿之中,氨基端則游離于細(xì)胞膜外(圖6-3)。α鏈的膜外區(qū)肽段折疊形成三個(gè)功能區(qū),分別稱為α1、α2、和α3區(qū);每個(gè)功能區(qū)約含90個(gè)氨基酸殘基,其結(jié)構(gòu)與Ig相似;α1和α2區(qū)的氨基酸順序變化較大,決定著Ⅰ類分子的多態(tài)性。β2m不MHC基因編碼,而是第15號(hào)染色體上單個(gè)基因編碼的產(chǎn)物,分子量12kD。其結(jié)構(gòu)與Ig恒定區(qū)(CH3)有較大同源性,屬于Ig超族成員,沒(méi)有同種異型決定簇,但具有種屬特異性。β2m不穿過(guò)細(xì)胞膜,也不與細(xì)胞膜接觸,而是以非共價(jià)形式附著于α3的功能區(qū)上。雖然β2m不直接參與Ⅰ類分子的抗原遞呈過(guò)程,但是它能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的Ⅰ類分子向細(xì)胞表面運(yùn)輸,并對(duì)穩(wěn)定Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)具有一定作用。

圖6-3HLA分子結(jié)構(gòu)示意圖

利用X線結(jié)晶衍射圖分析,闡明了Ⅰ類分子的三維結(jié)構(gòu):α1和α2功能區(qū)共同構(gòu)成了槽形的抗原肽段結(jié)合部位,來(lái)自α1和α2的8條反向平行的β片層結(jié)構(gòu)組成槽的底部;而α1和α2功能區(qū)的其余部分各自形成一個(gè)α-螺旋,兩條螺旋相互毗鄰,相互平行,在分子的遠(yuǎn)端共同構(gòu)成槽的側(cè)壁;槽的底部和側(cè)壁體現(xiàn)Ⅰ類分子的多肽性,也決定了Ⅰ類分子與抗原結(jié)合的特異性;α3功能區(qū)具有與CD8分子結(jié)合的空間構(gòu)型(圖6-4)。

圖6-4HLAⅠ類分子多肽折迭立體結(jié)構(gòu)示意圖

A:側(cè)面觀;B:上面觀

Ⅰ類分子與抗原的結(jié)合有一定的選擇性,但是沒(méi)有抗體和TCR與抗原結(jié)合的特異性高。Ⅰ類分子的抗原結(jié)合槽能夠容納8~10個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的抗原片段,其抗原結(jié)合點(diǎn)主要與氨基酸順序相對(duì)恒定的抗原肽段的骨干結(jié)合,而將抗原肽段上多變的氨基酸側(cè)鏈處于游離狀態(tài);這些側(cè)zxtf.net.cn鏈卻能與TCR和抗體結(jié)合。每個(gè)細(xì)胞表面可以表達(dá)約106個(gè)Ⅰ類分子,每個(gè)Ⅰ類分子都能與相當(dāng)各類的抗原肽段結(jié)合。因此每個(gè)細(xì)胞都具有同時(shí)遞呈許多不同抗原的潛力,從而保證一個(gè)正常的個(gè)體對(duì)絕大多數(shù)抗原發(fā)生Ⅰ類限制性的免疫應(yīng)答。

(二)Ⅰ類分子的分布和功能

MHCⅠ類分子分布于幾乎所有有核細(xì)胞表面,但不同組織細(xì)胞的表達(dá)水平差異很大:淋巴細(xì)胞表面Ⅰ類抗原的密度最高,腎、肝、肺、心及皮膚次之,肌肉、神經(jīng)組織和內(nèi)分泌細(xì)胞上抗原最少,而成熟紅細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞上未能檢出,血清、尿液中及初乳等體液中也有可溶性形式存在的Ⅰ類抗原。干擾素、腫瘤壞死因子在體內(nèi)外均可增強(qiáng)各種細(xì)胞對(duì)Ⅰ類分子的表達(dá)。

Ⅰ類分子的重要生理功能是對(duì)CD8+T細(xì)胞的抗原識(shí)別功能起限制性作用,也就是參與向CD8+T細(xì)胞遞呈抗原的過(guò)程。CD8+T細(xì)胞只能識(shí)別與相同Ⅰ類分子結(jié)合的抗原(多為內(nèi)源性的細(xì)胞抗原,如病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等),這種現(xiàn)象稱為MHC限制性。例如,當(dāng)病毒感染了某個(gè)細(xì)胞,病毒抗原可被分解成一些短肽片段,后者與zxtf.net.cn/zhicheng/在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的Ⅰ類分子結(jié)合后表達(dá)于細(xì)胞表面,才能被CD8+T細(xì)胞識(shí)別。Ⅰ類分子主要介導(dǎo)Tc細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,也是重要的移植抗原。

二、MHCⅡ類分子

(一)Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)

人類的MHCⅡ類分子由HLA復(fù)合體中的D區(qū)基因編碼,已經(jīng)明確的Ⅱ類分子包括HLA-DR、DP和DQ抗原。Ⅱ類分子亦是由非共價(jià)連接的兩條多肽鏈組成,分別稱為α鏈和β鏈;與Ⅰ類分子不同的是,兩條鏈均由HLA基因編碼。α鏈的分子量約34kD,β鏈約29kD;兩條肽鏈均嵌入細(xì)胞膜,伸入胞質(zhì)之中;其膜外區(qū)各有兩個(gè)Ig樣的功能區(qū)(圖6-3),分別稱為α1、α2、β1和β2功能區(qū)。

X線結(jié)晶衍射圖顯示,Ⅱ類分子的α1和β1功能區(qū)共同形成一個(gè)與Ⅰ類分子相似的槽型結(jié)構(gòu)的多肽結(jié)合區(qū)。1和β1各有一個(gè)螺旋,形成槽的兩側(cè)壁,其余部分形成片層,構(gòu)成槽的底部。Ⅱ類分子的多態(tài)性也體現(xiàn)在多肽結(jié)合槽的側(cè)壁和底部,所以其空間構(gòu)型依編碼基因的不同而異。類分子的抗原結(jié)合特性亦與Ⅰ類分子一樣,特異性不強(qiáng),每個(gè)分子可能與多種肽片結(jié)合;但與Ⅰ類分子不同的是,Ⅱ類分子肽結(jié)合槽的兩端呈開(kāi)放狀(Ⅰ類分子的結(jié)合槽兩端呈封閉狀),能夠容納較長(zhǎng)(10~18個(gè)氨基酸殘基)的肽段。

(二)Ⅱ類分子的分布和功能

Ⅱ類分子的分布比較局限,主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞上,精子細(xì)胞和某些活化的T細(xì)胞上也有Ⅱ類分子。一些在正常情況下不表達(dá)Ⅱ類分子的細(xì)胞,在免疫應(yīng)答過(guò)程中亦可受細(xì)胞因子的誘導(dǎo)表達(dá)Ⅱ類分子,因此Ⅱ類分子的表達(dá)被看成是抗原遞呈能力的標(biāo)志。IL-1、IL-2和干擾素在體內(nèi)外均能增強(qiáng)Ⅱ類分子的表達(dá)。有些組織在病理?xiàng)l件下也可表達(dá)一些類抗原,如胰島β細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞等。

Ⅱ類分子的功能主要是在免疫應(yīng)答的始動(dòng)階段將經(jīng)過(guò)處理的抗原片段遞呈給CD4+T細(xì)胞。正如CD8+T細(xì)胞只能識(shí)別與MHCⅠ類分子結(jié)合的抗原片段一樣,CD4+T細(xì)胞只能識(shí)別Ⅱ類分子結(jié)合的抗原片段。Ⅱ類分子主要參與外源性抗原的遞呈,在一些條件下也可遞內(nèi)源性抗原。在組織或器官移植過(guò)程中,Ⅱ類分子是引起移植排斥反應(yīng)的重要靶抗原,包括引起宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)和移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)。在免疫應(yīng)答中,Ⅱ類抗原主要是協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間的相互作用,調(diào)控體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。

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