| 公開(公告)號 | CN101146795A |
| 公開(公告)日 | 2008.03.19 |
| 申請(專利)號 | CN200680009238.4 |
| 申請日期 | 2006.01.20 |
| 專利名稱 | 用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物 |
| 主分類號 | C07D401/14(2006.01)I |
| 分類號 | C07D401/14(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A01N43/56(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2005.1.21 US 60/646,217;2005.1.22 GB 0501480.8;2005.1.27 GB 0501748.8;2005.2.9 US 60/651,339 |
| 申請(專利權(quán))人 | 阿斯泰克斯治療有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | P·G·懷亞特;V·貝爾迪尼;A·L·吉爾;G·特里瓦撒;A·J·伍德黑德;E·F·納瓦羅;M·A·奧布賴恩;T·R·菲利普斯 |
| 地址 | 英國劍橋 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2006-01-20 PCT/GB2006/000191 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2007.09.21 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 北京市中咨律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 黃革生;賈士聰 |
| 國省代碼 | 英國;GB |
| 主權(quán)項(xiàng) | 式(I)的化合物： 或其鹽、互變異構(gòu)體、N-氧化物或溶劑合物 其中： R1選自： (a)2，6-二氯苯基； (b)2，6-二氟苯基； (c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基； (d)基團(tuán)R0； (e)基團(tuán)R1a； (f)基團(tuán)R1b； (g)基團(tuán)R1c； (h)基團(tuán)R1d；和 (j)2，6-二氟苯基氨基； R0為具有3-12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，所述取代基選自氟、羥基、氰基；C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的1或2個碳原子可以任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)代替； R1a選自環(huán)丙基-氰基-甲基；呋喃基；苯并異唑基；甲基異唑基；2-單取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯和二氟甲氧基；條件是R1a不是2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基； R1b選自四氫呋喃基；和單-取代和二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自氟；氯；甲氧基；乙氧基和甲基磺�；� R1c選自；苯并異唑基；含有一或二個選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)和含有一或二個氮雜原子環(huán)成員的六-元雜芳基環(huán)，在每種情況中雜芳基環(huán)任選地被甲基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三個選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、二甲基氨基甲基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；條件是R1a不是2，6-二氟苯基； R1d為基團(tuán)R1e-CH(CN)-，其中R1e為具有3-12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)； R2a和R2b各自為氫或甲基； 并且其中： A.如果R1為(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b皆為氫；則R3可選自： (i)基團(tuán) 其中R9選自C(O)NR5R6；C(O)-R10和2-嘧啶基，其中R10為任選地被一個或多個選自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的C1-4烷基；和R11，其中R11為被一個或多個選自氟、氯和氰基的取代基取代的C1-4烷基； (ii)基團(tuán) 其中R12為C2-4烷基； (iii)基團(tuán) 其中R13選自甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、1-哌啶基、1-甲基-4-哌嗪基和1-吡咯烷基； (iv)下式的被取代的3-吡啶基或4-吡啶基 其中基團(tuán)R14在用星號標(biāo)記的價(jià)鍵的間位或?qū)ξ磺疫x自甲基、甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、1-哌啶基、1-甲基-4-哌嗪基、1-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、1-C1-4烷氧基羰基-哌啶-4-基氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；和 (v)選自2-吡嗪基、5-嘧啶基、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺酰基氨基-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、1，1-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫吡喃-4-基、4，4-二氟環(huán)己基和3，5-二甲基異唑-4-基的基團(tuán)；和 B.如果R1為(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b皆為氫；則R3可選自： (vi)1-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基氨基乙氧基)-環(huán)己基；和N-取代的4-哌啶基，其中N-取代基選自氰基甲基和氰基乙基；和 (vii)基團(tuán) 其中R13如上文所定義；和 C.如果R1為(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b皆為氫；則R3可選自本文所定義的基團(tuán)(ii)、(xi)、(xii)和(xiii)；和 (viii)4-哌啶基和1-甲基-4-哌啶基； (ix)四氫吡喃-4-基；和 (x)基團(tuán)： 其中R4為C1-4烷基； D.如果R1為(d)基團(tuán)R0，其中R0為具有3-12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個或多個取代基取代的C1-8烴基，所述取代基選自氟、羥基、氰基；C1-4烴氧基、氨基、單-或二C1-4烴基氨基和具有3-12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的1或2個碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SO2的原子或基團(tuán)代替；則R3可選自： (xi)基團(tuán)： 其中R7為： ●除了C1-4烷基之外的未被取代的烴基； ●帶有一個或多個取代基的被取代的C1-4烴基，所述取代基選自氟、氯、羥基、甲基磺�；⑶杌�、甲氧基、NR5R6和含有至多二個選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的4-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)； ●基團(tuán)NR5R6，其中R5和R6選自氫和C1-4烷基、C1-2烷氧基和C1-2烷氧基-C1-4烷基，條件是R5和R6中不超過一個是C1-2烷氧基，或NR5R6形成含有一或二個選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個或多個甲基取代； ●含有一或二個選自N、S和O的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)NR5R6取代的五或六元雜芳基； ●任選地被甲基、甲氧基、氟、氯、氰基或基團(tuán)NR5R6取代的苯基； ●C3-6環(huán)烷基；和 ●含有一或二個選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個或多個甲基取代；和 (xii)基團(tuán)： 其中R12a為被一個或多個選自氟、氯、C3-6環(huán)烷基、氧雜-C4-6環(huán)烷基、氰基、甲氧基和NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，條件是當(dāng)存在基團(tuán)NR5R6時(shí)，R12所連接的氧原子與基團(tuán)NR5R6之間存在至少二個碳原子；和 E.如果R1為(e)基團(tuán)R1a且R2a和R2b皆為氫，則R3可為(xiii)基團(tuán) |
| 摘要 | 本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽、互變異構(gòu)體、N-氧化物或溶劑合物，其中： R1選自： (a)2，6-二氯苯基； (b)2，6-二氟苯基； (c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基； (d)基團(tuán)R0； (e)基團(tuán)R1a； (f)基團(tuán)R1b； (g)基團(tuán)R1c； (h)基團(tuán)R1d；和 (j)2，6-二氟苯基氨基； 其中R0、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b和R3如權(quán)利要求中所定義。 所述化合物具有作為cdk激酶(如cdk1或cdk2)和糖原合成酶激酶-3抑制劑的活性。 |
| 國際公布 | 2006-07-27 WO2006/077414 英 |
