| 公開(公告)號 | CN101146781A |
| 公開(公告)日 | 2008.03.19 |
| 申請(專利)號 | CN200680009718.0 |
| 申請日期 | 2006.03.29 |
| 專利名稱 | 螺環(huán)凝血酶受體拮抗劑 |
| 主分類號 | C07D263/52(2006.01)I |
| 分類號 | C07D263/52(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61K31/4184(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2005.3.31 US 60/666,931 |
| 申請(專利權(quán))人 | 先靈公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | S·查卡拉曼尼爾;M·V·契里亞;Y·夏 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2006-03-29 PCT/US2006/011499 |
| 進入國家日期 | 2007.09.25 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王穎煜;黃可峻 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項 | 通過結(jié)構(gòu)式I表示的化合物： 式I 或所述化合物的可藥用鹽，其中 表示雙鍵或單鍵，只要化合價要求允許；條件是當R10相連的碳是雙鍵的一部分時R10不存在； B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6、-C(O)NR6、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨立為0-2，且R12和R12a獨立選自氫、烷基和鹵素； A，E，G，J，K，M和U獨立選自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和條件是A，E，G，J，K，M和U的選擇不導致氧或硫原子的相鄰，且在所述的氧、氮或硫原子之間至少存在一個碳原子； 每個n為0、1或2，條件是n變量不能全部為0，且n變量的總數(shù)不能超過7； Het為5至14個原子的單-、雙-或三環(huán)雜芳香基團，包含1至13個碳原子和1至4個獨立選自N、O和S的雜原子，條件是在雜芳香基團中不存在相鄰的氧或硫原子，其中環(huán)氮可以形成N-氧化物或與烷基形成四價基團，其中Het通過碳原子環(huán)成員與B相連，其中Het基團被1至4個部分W取代，其中每個W獨立選自以下基團：氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被烷基或烯基取代的雜環(huán)烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3個獨立選自烷基、鹵素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16和-SR16的取代基取代的芳基； 或任選被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2雜芳基、羥基烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或雜芳基；其中在Het環(huán)上相鄰的碳可以任選與亞甲二氧基形成環(huán)； R1和R2獨立選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或 當R1和R2連于氮上時，一起形成4至10個原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，帶有1-3個選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和的雜原子，條件是S和O環(huán)原子彼此不相鄰，其中所述的雜環(huán)是未取代的或，被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基團取代； R6為氫、烷基或苯基； R7為氫或烷基； 每個R13獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4； 每個R14獨立選自氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；其中R4和R5獨立選自氫、烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基，或R4和R5與它們所連的氮可以一起形成環(huán)，其中所述的由R4和R5形成的環(huán)任選被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13和R14一起形成3-6個環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中所述的雜螺環(huán)含有2至5個碳環(huán)原子和1或2個選自O(shè)、S和N的雜環(huán)原子； R16獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R16a獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、鹵代烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環(huán)烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28- C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羥基烷基； R17獨立選自氫、烷基、苯基和芐基； R18和R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳基氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一個或兩個選自環(huán)烷基、鹵素、羥基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2的部分取代的烷基；或 R18 |
| 摘要 | 本文公開下式雜環(huán)-取代的三環(huán)，或所述化合物、異構(gòu)體或外消旋混合物的可藥用鹽或溶劑合物，其中表示任選的雙鍵，點線為任選的鍵或沒有鍵，當化合價要求允許時導致雙鍵或單鍵，其中An、En、Mn、Un、Gn、Jn、Kn、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het如本文定義的，其余取代基如在說明書中所定義，以及公開含有它們的藥用組合物和通過施用所述化合物治療血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭和癌癥相關(guān)疾病的方法。與其它心血管藥劑的聯(lián)合也是要求保護的。 |
| 國際公布 | 2006-10-05 WO2006/105217 英 |
