| 公開(公告)號 | CN101016253A |
| 公開(公告)日 | 2007.08.15 |
| 申請(專利)號 | CN200610023804.9 |
| 申請日期 | 2006.02.09 |
| 專利名稱 | 高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實用性合成方法 |
| 主分類號 | C07C237/22(2006.01)I |
| 分類號 | C07C237/22(2006.01)I;C07C231/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | |
| 申請(專利權)人 | 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | 董 華;張治柳;馬汝建;陳曙輝;李 革 |
| 地址 | 200131上海市浦東新區(qū)外高橋保稅區(qū)富特中路288號1號樓 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構 | 上海浦東良風專利代理有限責任公司 |
| 代理人 | 張勁風 |
| 國省代碼 | 上海;31 |
| 主權項 | 高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實用性合成方法，以3-羥基-4-甲氧基-苯甲醇為原料，與溴代物醚化，得[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苯甲醇，然后用三甲基硅溴的溴化試劑來將醇轉化成[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-芐溴，隨后溴代物作為親電取代物和接上異戊酰氯的EVANS輔基接上，(4R，3’R)-4-芐基-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基)芐基-]-3-甲基-丁基}-唑烷-2-酮，構造了目標分子中接異丙基的手性中心，接下去是用雙氧水和氫氧化鋰將EVANS輔基切去，生成(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁酸，再用硼氫化鈉還原成相應的醇，接著在三苯基磷和NBS的共同作用下轉化成相應的溴代物(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基丁基溴；該溴代物作為親電取代物和帶有異丙基的吡嗪環(huán)相接，用稀鹽酸開環(huán)，接著上個Boc取代基得到(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-5-甲基-己酸甲酯，然后用還原劑DIBAL的氫將甲酯還原為相應的(2s，4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-5-甲基-1-己醛，再與1-溴-2-芐氧基-甲基-3-甲基-丁烷格式試劑反應生成(1S，4S，2’S)-(4-芐氧甲基-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，其特征是，然后催化加氫脫去芐基，柱層析分開R和S型的兩個非對映體，得到(1S，2S，4S，2’S)-(2-羥基-4-羥甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)-{4-(4-異丙基-5-氧代-四氫呋哺基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯，再進行氨酯交換得到(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲�；�)-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯，最后脫去叔丁氧羰基得到目標分子阿利克侖。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實用性合成方法。解決現(xiàn)有技術中反應步驟多、產(chǎn)率低、脫叔丁氧羰基時有消旋產(chǎn)物的問題，從(1S，4S，2’S)-(4-芐氧甲基-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯出發(fā)，先催化加氫脫去芐基，柱層析分開R和S型的兩個非對映體，得到(1S，2S，4S，2’S)-(2-羥基-4-羥甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯，然后氧化生成(1S，3S，1’S，4’S)-{1-(4-異丙基-5-氧代-四氫呋喃基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯，再進行氨酯交換得到(1 S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲�；�-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯，最后脫去叔丁氧羰基得到目標分子Aliskiren。 |
| 國際公布 |
