免疫學(xué)-電子教材:第二十三章

第二十三章 移植免疫

概述

一、 移植：應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變或功能缺損的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法即移植。

二、 移植排斥反應(yīng)：移植術(shù)后，移植物抗原可刺激受者的免疫系統(tǒng)，受者組織抗原也可能刺激移植物中的免疫細(xì)胞，從而誘發(fā)免疫應(yīng)答，即為移植排斥反應(yīng)。本質(zhì)上屬于免疫應(yīng)答

三、移植涉及的學(xué)科及技術(shù)：  免疫生物學(xué)、免疫遺傳學(xué)、組織配型技術(shù)、器官保存技術(shù)、外科手術(shù)。

四、移植分類： 根據(jù)移植物來(lái)源及遺傳背景的不同----

1、自體移植   2、同系移植

3、同種異體移植---同種異型抗原、同種異型反應(yīng)

4、異種移植----異種抗原、異種反應(yīng)

第一節(jié)  同種異型排斥反應(yīng)的機(jī)制

一、與移植排斥反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的因素

移植排斥反應(yīng)發(fā)生與否及其強(qiáng)弱，取決于----

 1、 供、受者間MHC的差異程度

 2、受者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)

 3、移植物的類型

 4、排斥反應(yīng)防治措施

二、引起同種異型排斥反應(yīng)的抗原（ 移植抗原)

1、主要組織相容性抗原（Major histocompatibility antigen，MHC)：

人類移植中，供、受者之間的HLA型別的差異是發(fā)生移植排斥反應(yīng)的主要原因。

2、次要組織相容性抗原 （Minor histocompatibility antigen，mH)

非MHC基因編碼的多態(tài)性蛋白，表達(dá)于組織細(xì)胞表面，以肽段的形式被MHC提呈。如表達(dá)于精子、表皮細(xì)胞及腦細(xì)胞表面的，由Y染色體基因編碼的產(chǎn)物。

3、其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原

1)人類ABO血型抗原： ABO抗原也分布與肝腎等組織細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。如供、受者ABO血型不和，可導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

2)組織特異性抗原：表達(dá)于某一組織、細(xì)胞或器官表面的，獨(dú)立于HLA、ABO抗原之外的一類抗原系統(tǒng)。發(fā)生排斥反應(yīng)的強(qiáng)度依次為：皮膚、腎、心、胰、肝。

三、同種異型排斥反應(yīng)的細(xì)胞學(xué)及免疫學(xué)機(jī)理

1、針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫機(jī)制：

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在同種異型排斥反應(yīng)中起主要因素。  CD4+識(shí)別MHC-II:抗原，激活后釋放多種細(xì)胞因子，直接引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)，同時(shí)幫助CD8+CTL的活化，產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。

過(guò)路細(xì)胞（移植物內(nèi)的APC)能激活CD4+T細(xì)胞，在排斥反應(yīng)中起重要作用。

2、針對(duì)移植物的體液免疫機(jī)制：

    與細(xì)胞免疫有一定的協(xié)同作用，但不起重要作用。特例：若受者體內(nèi)有預(yù)存抗體，則要引起超急性排斥反應(yīng)。

3、NK 細(xì)胞參與移植排斥反應(yīng)的機(jī)制：

NK細(xì)胞的KIR不能識(shí)別移植物細(xì)胞表面的MHC-I分子，致NK細(xì)胞激活，參與對(duì)移植物的排斥反應(yīng)。

四、同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制

困惑：

1、移植物組織細(xì)胞僅表達(dá)MHC-I 分子，而不表達(dá)MHC-II分子，且不表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子，如何激活受者的CD4+及CD8+細(xì)胞？

2、供者的MHC抗原不同于受者的MHC抗原，移植排斥反應(yīng)如何跨越MHC限制性得以實(shí)現(xiàn)？

（一)直接識(shí)別

1、直接識(shí)別的概念與特點(diǎn)：

指受者T細(xì)胞可識(shí)別完整的同種異體MHC分子，而無(wú)需受者APC對(duì)同種異體MHC的處理，也無(wú)需自身MHC參與提呈。直接識(shí)別是發(fā)生移植排斥反應(yīng)的重要機(jī)制，特別是早期的急性排斥反應(yīng)。

直接識(shí)別特點(diǎn)：

1)速度快：省略了APC的攝取、加工處理和提呈。

2)強(qiáng)度大：T細(xì)胞庫(kù)中，識(shí)別自身MHC-外來(lái)抗原肽的細(xì)胞占1/1000~1/100000，而識(shí)別同種異型MHC分子的T細(xì)胞占1%~10%

2、直接識(shí)別機(jī)制

1)TCR識(shí)別抗原肽的分子基礎(chǔ)：

   TCR識(shí)別的為MHC-抗原肽復(fù)合物（外來(lái)或自身抗原肽)。

2)TCR識(shí)別存在交叉反應(yīng)性：

   TCR可以識(shí)別與其靶分子具有相似構(gòu)象表位的分子復(fù)合物。

（二)間接識(shí)別機(jī)制及特點(diǎn)：

  指供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原，經(jīng)受者APC加工、處理，以受者M(jìn)HC-II分子—抗原肽（即供者的MHC分子的免疫原性肽段)復(fù)合物的形式提呈給受者的CD4+T細(xì)胞，使之活化。

   間接識(shí)別在急性排斥反應(yīng)的中、晚期以及慢性排斥中起重要作用。

第二節(jié)  同種異體移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制

移植排斥反應(yīng)包括

   1、 宿主抗移植物反應(yīng)（Host versus graft reaction ，HVGR)

見于一般器官移植

   2、移植物抗宿主反應(yīng)（Graftversus host reaction ，GVHR)

見于骨髓移植及其他細(xì)胞移植

一、 宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR)

 實(shí)質(zhì)性器官移植后常見的排斥反應(yīng)

1、超急性排斥反應(yīng)（Hyperacute rejection)

1)時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)分鐘~數(shù)小時(shí)

2)機(jī)制：受者體內(nèi)存在針對(duì)同種異型抗原的天然Ab，與移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞的Ag結(jié)合，激活補(bǔ)體，致移zxtf.net.cn/kuaiji/植物急性壞死。如：ABO血型不和

2、急性排斥反應(yīng)（Acuterejection)

1)時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)天~2周

2)機(jī)制：與機(jī)體針對(duì)普通抗原發(fā)生的免疫應(yīng)答同。

3)過(guò)程：移植物血管與受者血管接通

供者的APC進(jìn)入受者淋巴組織 激活受者

有關(guān)CD4+T細(xì)胞 輔助CD8+CTL活化

4)損傷組織的效應(yīng)機(jī)制

A、 CTL的細(xì)胞毒作用：直接識(shí)別殺傷移植物的血管內(nèi)皮細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

B、Th1的致炎作用： 通過(guò)分泌IL-2、IFN、TNF等活化單核-巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)移植物組織損傷。

C、體液免疫效應(yīng)：發(fā)生于急性排斥反應(yīng)的后期，抗移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞Ab及抗同種異型抗原Ab產(chǎn)生，與相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，致移植物組織、血管損壞。

3、慢性排斥反應(yīng)（Chronic  rejection)

時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)月~數(shù)年

特征：移植物組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生、血管平滑肌細(xì)胞增生，是導(dǎo)致移植物不能長(zhǎng)期存活的主要因素。

機(jī)制：尚不確切，可能-----

1)免疫因素：反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)致組織、血管的損傷；IV型超敏反應(yīng)致平滑肌生長(zhǎng)因子增加。

2)非免疫因素

二、移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)

1、機(jī)制：移植物中的T細(xì)胞識(shí)別受者的組織抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)，激活的T細(xì)胞游便全身。

2、臨床特征：皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞壞死，甚至死亡。發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)。見于骨髓移植，胸腺、脾臟移植。

3、發(fā)生的前提：

1)供受者HLA不和。

2)移植物中有相當(dāng)數(shù)量的成熟T細(xì)胞。

3)受者免疫功能極度低下。

第三節(jié)同種異型移植排斥的防治

防治原則：

1、選擇與受者HLA相配的供體器官或組織，降低排斥反應(yīng)的強(qiáng)度，提高長(zhǎng)期存活率。

2、使用免疫抑制劑，抑制受者體內(nèi)的免疫應(yīng)答程度。

3、誘導(dǎo)受者產(chǎn)生針對(duì)供者抗原的免疫耐受。

一、選擇與受者組織型別相配的供體

1、ABO血型相配：ABO血型抗原分布廣泛，必須一致。

2、HLA抗原配型：

1)HLA I類基因：HLA-A、HLA-B盡可能相配（4/4或3/4)。HLA-C影響較小。

2)HLA II類基因：HLA-DR的配合極其重要�？赡鼙磉_(dá)某一種HLA-DR分子的受者體內(nèi)不存在抗此類HLA-DR分子的Tzxtf.net.cn/Article/細(xì)胞克隆。

二、免疫抑制劑的使用

   終身使用免疫抑制劑已成為經(jīng)過(guò)移植術(shù)的患者的常規(guī)用藥。

   主要目的：抑制T細(xì)胞的功能

   策略：抗代謝、相對(duì)選擇性抑制、針對(duì)T細(xì)胞表面分子的Ab等

防治移植排斥的常用藥物及其機(jī)制

三、誘導(dǎo)移植耐受

誘導(dǎo)針對(duì)移植物的免疫耐受是防治排斥反應(yīng)的最佳方案。

1、大劑量為受者輸入供者的可溶性MHC分子或多態(tài)區(qū)合成多肽，阻斷TCR的識(shí)別而誘導(dǎo)相應(yīng)T細(xì)胞的免疫耐受。

2、給受者輸入大劑量CDLA-4，阻斷B7與CD28的結(jié)合，致T細(xì)胞無(wú)能。

3、阻斷CD40與CD40L、CD2與LFA3等的結(jié)合，致T細(xì)胞無(wú)能。

第四節(jié) 與移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域

一、異種移植

1、超急性排斥反應(yīng)：人體內(nèi)有針對(duì)遠(yuǎn)緣動(dòng)物細(xì)胞表面多糖分子的天然抗體。

2、急性排斥反應(yīng)：較強(qiáng)，機(jī)理與針對(duì)同種異型抗原相同。

二、組織工程：包括生物材料及移植細(xì)胞