衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材-第六章 外來化合物致突變作用及其評價:第一節(jié) 誘發(fā)突變的類型

基因突變即遺傳物質(zhì)在分子水平上的改變，有堿基置換、移碼和大段損傷。

(一) 堿基置換

堿基置換是某一堿基配對性能改變或脫落而引起的突變。此時首先在DNA復(fù)制時會使互補鏈的相應(yīng)位點配上一個錯誤的堿基，即發(fā)生錯誤配對。這一錯誤配上的堿基在下一次DNA復(fù)制時卻能按正常規(guī)律配對，于是一對錯誤的堿基置換了原來的堿基對，亦即最終產(chǎn)生堿基對置換或簡稱堿基置換。原來的嘌呤被另一種嘌呤置換，或原來的嘧啶被另一種嘧啶置換，都稱為轉(zhuǎn)換；原來的的嘌呤被任一種嘧啶置換，或與此相反，原來的嘧啶被任一種嘌呤置換，都稱為顛換。無論是轉(zhuǎn)換還是顛換都只涉及一對堿基，是名符其實的點突變，其結(jié)果可造成一個三聯(lián)體密碼子的改變；此時可能出現(xiàn)同義密碼、錯義密碼或終止密碼。由于錯義密碼所編碼的氨基酸不同，于是基因表達(dá)產(chǎn)zxtf.net.cn/zhicheng/物的蛋白質(zhì)有可能受到某種影響，終止密碼可使所編碼的蛋白質(zhì)肽鏈縮短。

(二) 移碼

移碼是DNA中增加或減少了一對或幾對不等于3的倍數(shù)的堿基對所造成的突變。由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無標(biāo)點符號，于是從受損位點開始密碼子的閱讀框架完全改變，故稱移碼。其結(jié)果是從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變；也可能使讀碼框架改變其中某一點形成無義密碼，于是產(chǎn)生一個無功能的肽鏈片段，移碼較易成為致死性突變。

(三) 大段損傷

大段損傷是DNA鏈大段缺失或插入。這種損傷有時可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。 缺失的片段遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于光學(xué)顯微鏡可觀察到的染色體缺失，故稱小缺失。它往往是DNA斷裂的結(jié)果，有時在減數(shù)分裂過程中發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換也可造成小缺失。小缺失通�？梢�起突變。

染色體畸變包括染色體結(jié)構(gòu)異常和數(shù)目異常。

(一) 染色體結(jié)構(gòu)異常

染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色體單體受損而發(fā)生斷裂，且斷端不發(fā)生重接或雖重接卻不在原處。能使染色體或染色單體發(fā)生斷裂的物質(zhì)稱為斷裂劑，這種作用的發(fā)生及其過程稱為斷裂作用。斷裂作用的關(guān)鍵是誘發(fā)DNA鏈斷裂。大多數(shù)化學(xué)斷裂劑像紫外線一樣，只能誘發(fā)DNA單鏈斷裂，故稱為擬紫外線斷裂劑。這種斷裂需要經(jīng)過S期的復(fù)制，才能在中期相細(xì)胞出現(xiàn)染色單體型畸變。少數(shù)化學(xué)斷裂劑與電離輻射一樣，可誘發(fā)DNA雙鏈斷裂，故稱為擬放射性斷裂劑。所以如在S期已發(fā)生復(fù)制之后或G₂期發(fā)生作用，在中期相呈現(xiàn)染色單體型畸變，而在G₀期和G₁期作用，則經(jīng)S期復(fù)制，就會在中期相呈染色體型畸變。由于擬放射性斷裂劑能在細(xì)胞周期任一時期發(fā)生作用,并在立即到來的中期相觀察到染色體結(jié)構(gòu)改變，故稱S期不依賴斷裂劑。

在任何情況下見到的染色單體型畸變都將在下一次細(xì)胞分裂時衍生為染色體型畸變。

1.染色體畸變  是染色體中兩條染色單體同一位點受損后所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)異常，可分為下列類型：

(1) 裂隙和斷裂：都是指染色體上狹窄的非染色帶。過去以帶寬超過染色單體寬度為斷裂，不超過者為裂隙。此種線狀連接多排列成直線或圓滑弧形。無線狀連接者為斷裂，保持線狀連接者為裂隙。一般認(rèn)為裂隙屬于非染色質(zhì)損傷。裂隙一向不計入畸變范圍。

(2) 無著絲粒斷片和缺失：一個染色體發(fā)生一次或多次斷裂而不重接，并且這些已斷裂的節(jié)段遠(yuǎn)遠(yuǎn)分開，就會出現(xiàn)一個或多個無著絲粒斷片和一個缺失了部分染色質(zhì)并帶有著絲粒的異常染色體，后者稱為帶著絲粒斷片。常將無著絲粒斷片簡稱為斷片，在下一次細(xì)胞分裂時斷片因無著絲粒，故不能進入分裂的核中而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，稱為微核。如斷片很小，小于染色單體寬度，則稱為微小體。

(3) 環(huán)狀染色體：染色體兩臂各發(fā)生一次斷裂，其帶有著絲粒的節(jié)段的兩斷端連接形成一個環(huán)時，稱為環(huán)狀染色體；如果是一條較長的無著絲粒斷片的兩端連接，就形成無著絲粒環(huán)。

(4) 倒位：當(dāng)某一染色體發(fā)生兩次斷裂后，其中間節(jié)段倒轉(zhuǎn)180°再重接，稱為倒位。

(5) 插入和重復(fù)：當(dāng)一個染色體發(fā)生三處斷裂，帶有兩斷端的斷片插入到另一臂的斷裂處或另一染色體的斷裂處重接起來，稱為插入。如此時有缺失的染色體和有插入的染色體是同源染色體，且分別有一處斷裂發(fā)生于同一位點，則插入將使該染色體連續(xù)出現(xiàn)兩段完全相同的節(jié)段，此時稱為重復(fù)。

(6) 易位：從某個染色體斷下的節(jié)段接到另一染色體上稱為易位。

2.染色體單體畸變  指某一位點的損傷只涉及姐妹染色單體中的一條。

(1) 染色單體裂隙、斷裂和缺失：含義與染色體型畸變的裂隙、斷裂和缺失基本相同，不同的是染色體中一條染色單體的結(jié)構(gòu)改變。染色單體斷片在下一次細(xì)胞分裂中也可滯留于細(xì)胞質(zhì)而成為微核。

(2) 染色單體交換：是兩條或多條染色單體斷裂后變位重接的結(jié)果。在同一染色體內(nèi)的染色單體交換稱為內(nèi)換，在不同染色體之間的染色單體交換稱為互換。

(3) 姐妹染色單體交換(sister chromatid exchange, SCEzxtf.net.cn/job/)：當(dāng)使用差示染色法時，可見到染色體的兩條姐妹染色單體染色一深一淺。如某一染色體在姐妹染色單體間發(fā)生同源節(jié)段的內(nèi)換，就會使兩條姐妹染色單體都出現(xiàn)深淺相同的染色，但同源節(jié)段仍然是一深一淺。這種現(xiàn)象稱為SCE。1978年ISCN(人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名國際體制)將SCE列入染色單體型畸變的范圍，但其發(fā)生機理目前傾向于與染色單體斷裂無關(guān)。

(二) 染色體數(shù)目異常

各種生物都有其固定的染色體數(shù)目和核型。以動物正常體細(xì)胞染色體數(shù)目2n為標(biāo)準(zhǔn)，染色體數(shù)目異�？赡鼙憩F(xiàn)為整倍性畸變和非整倍性畸變。整倍性畸變可能出現(xiàn)單倍體、三倍體或四倍體。超過二倍體的整倍性畸變也統(tǒng)稱為多倍體。非整倍性畸變系指比二倍體多或少一條或多條染色體。例如：缺體是指缺少一對同源染色體，單體或三體系指某一對同源染色體相應(yīng)地少或多一個，四體則指其比同源染色體多一對；于是在染色體數(shù)目上相應(yīng)為2n-2、2n-1，2n+1和2n+2。