作為遺傳病的發(fā)病基礎(chǔ)，近年來的認識越加深入。已往知之較多的是染色體畸變，畸變處出現(xiàn)染色體遺傳物質(zhì)的得失、斷裂或位置改變而使機體出現(xiàn)病狀。另一方面是基因突變，是編碼基因的堿基序列發(fā)生變化，隨之表達和表達產(chǎn)物異常。這種基因突變引起的疾病，隨該基因所在染色體連鎖、交換，按孟德爾的自由組合及分離律傳遞給下一代，稱為孟德爾式遺傳病。人類線粒體DNA是細胞核外DNA，它的DNA突變也可致線粒體功能異常出現(xiàn)疾病，總稱線粒體遺傳病。線粒體遺傳病是由卵細胞胞漿內(nèi)突變的線粒體DNA傳遞給下一代的。因此表現(xiàn)為母系遺傳。家系中可見男女均可患病，但男患者后代再無患者。近年來人類基因研究發(fā)現(xiàn)，父源和母源染色體上的某些基因不能互相替代�；蛴筛阜絺鹘o子女和由母方傳遞給子女時，常有不同的表現(xiàn)。這是由于基因在生殖細胞（精子和卵子)分化過程中受到不同的修飾。這種現(xiàn)象稱為遺傳印記（genetic mprinting)。目前認為遺傳印記的分子機制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表達。一些基因在精子和卵子的甲基化狀態(tài)不同，因此使該基因的表達況有所不同。高度甲基化的被印記的基因可以不表達或表達程度很低，因而可影響到疾病的發(fā)生、外顯率、表現(xiàn)度，甚至遺傳方式。存在這種基因外的修飾現(xiàn)象，也可以解釋何以來自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以說明一些孟德爾單基因遺傳病卻表現(xiàn)出非孟德爾遺傳方式。這是又被遺傳印記修飾、改變的結(jié)果。在遺傳病基因研究上，還發(fā)現(xiàn)了一類疾病存在有三聯(lián)序列的高度重復(fù)現(xiàn)象。這類疾病有脊髓延髓肌萎縮（Kennedy病，CAG三聯(lián)體重復(fù))、脆性X綜合征（CGG三聯(lián)體重復(fù))、強直性肌萎縮（GCT三聯(lián)體重復(fù))。在脆性X綜合征的CGG重復(fù)序列研究中，發(fā)現(xiàn)正常人CGG序列重復(fù)6～54次，峰值為29，且各種族間無顯著差異。正常男性傳遞者和女性攜帶者此序列的重復(fù)次數(shù)可分別增加到82次及83～90次，這種狀態(tài)可認為屬前突變。女性攜帶者在傳遞給下代男性患者而發(fā)病時，男性患者的CGG重復(fù)次數(shù)可高達250～4000次。這種三聯(lián)體重復(fù)序列逐漸增加的突變形式，稱為不穩(wěn)定動態(tài)突變。由于這種不穩(wěn)定的動態(tài)突變致使一些疾病發(fā)生。除上述所舉三種疾病外，1993年3月又報道了Huntington舞蹈病，也是CAG三聯(lián)體重復(fù)，但部位在基因前半部與延髓脊髓肌萎縮在后半部不同。遺傳病的研究是當代學術(shù)進展最快的領(lǐng)域之一，對其發(fā)病基礎(chǔ)的知識日益豐富。
一、染色體病
染色體病是由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而發(fā)生的疾病。染色體數(shù)目異常比結(jié)構(gòu)異常更為常見。
1．數(shù)目性染色體畸變 染色體的數(shù)目異常可表現(xiàn)為非整倍體（aneuploid)，即其數(shù)目并非單倍體（haploid)的整倍數(shù)，在數(shù)目上出現(xiàn)多或少于整倍體，如45或47條染色體。還可表現(xiàn)為多倍體（polyploid)，即染色體數(shù)目整倍多于單倍體，如三倍體（triploid)69條，四倍體（tetraploid)92條。常見的非整倍體患者是某對染色體不是2條而出現(xiàn)3條，稱為三體綜合征（trisomic syndrome)。如果某對染色體缺少1條，則稱為單體綜合征（monosomic syndrome)。多倍體患者很少見，可見于腫瘤細胞和流產(chǎn)胎兒。
染色體數(shù)目異常幾乎全是減數(shù)分裂不分離（non disjunction)或分裂后期遲延(anaphase lag)的結(jié)果。在第一或第二次減數(shù)分裂時期，由于兩條同源染色體未能分開，而造成子代細胞染色體數(shù)目或多或少。
2．結(jié)構(gòu)性染色體畸變 這種畸變是在細胞分裂過程中曾有染色體斷裂所致。常見的結(jié)構(gòu)異常有缺失、環(huán)狀染色體、易位、重復(fù)、倒位和等臂染色體（圖6－1)。
（1)缺失：指染色體丟失一段。即染色體一處斷裂，其無著絲粒的一端常丟失，成為末端缺失；染色體兩處斷裂，可造成中間段的丟失，為中間缺失。由于遺傳基因隨染色體斷片而丟失，可造成該個體患嚴重的多發(fā)缺陷。
�。�2)環(huán)狀染色體：一條染色體的兩端發(fā)生斷裂，兩側(cè)末端片段丟失，斷端相互連接形成環(huán)狀染色體。
�。�3)易位：當兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂時，斷落片段由一條染色體移至另一條染色體的斷端上，形成易位染色體。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位發(fā)生過程中，可造成染色體的點缺失，基因斷裂損傷或位置效應(yīng)，由此產(chǎn)生表型異常，此種稱為不平衡易位（unbalanced translocation)。沒有遺傳物質(zhì)的得失者，表型正常，稱為平衡性易位（balanced translocation)。這兩種易位很難從常規(guī)染色體檢查中區(qū)分。
�。�4)重復(fù)：是指一條染色體的斷片移至同源染色體的相應(yīng)部位上，造成該同源染色體此段重復(fù)。
�。�5)倒位；是指一條染色體兩處斷裂，中間的片段倒轉(zhuǎn)180°后，再與兩斷端連接起來，形成倒位，這種倒位可以發(fā)生在兩臂間，也可發(fā)生在臂內(nèi)。
（6)等臂染色體：是著絲粒分裂異常所致。正常應(yīng)是縱裂分開，如果橫裂分開，短臂與短臂，或長臂與長臂相接，各形成等臂染色體。
圖6－1 人類染色體幾種結(jié)構(gòu)畸變的模式圖
由上可見，染色體斷裂是結(jié)構(gòu)重排、結(jié)構(gòu)異常的重要前提。沒有先發(fā)生斷裂，就沒有結(jié)構(gòu)的異常。斷裂本是常見的生理現(xiàn)象，減數(shù)分裂或有絲分裂中均可發(fā)生。用姊妹染色單體交換檢查方法可查出。盡管斷裂經(jīng)常發(fā)生，但顯然大部分斷裂可“自愈”。而不引起可查覺的染色體結(jié)構(gòu)變化。因此，斷裂后所致染色體的結(jié)構(gòu)畸變的具體原因和機制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起斷裂增加，如射線照射、病毒感染、藥物和環(huán)境因素等。幾種稱為染色體斷裂綜合征（chromosome breakage syndrome)的疾病，如毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（ataxia teleangiectatica)、Bloom綜合征、著色性干皮癥（xeroderma pigmentosa)和Fanconi貧血等，病人的染色體裂隙和斷裂發(fā)生率增高。
