☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)9：注射劑的滅菌及無(wú)菌技術(shù)
1.概述
滅菌法是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺滅或除去的方法。藥劑學(xué)中滅菌的目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用和用藥安全。滅菌是制劑制備中一項(xiàng)重要的操作，對(duì)注射液、眼用制劑等無(wú)菌制劑是不可缺少的環(huán)節(jié)。滅菌法分類如下：
2.物理滅菌法
�。�1）干熱滅菌法：是利用干熱空氣或火焰進(jìn)行滅菌的方法。詳見下表所示：
（2）濕熱滅菌法：是在沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法，由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使菌體蛋白變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高得多。詳見下表所示：
�。�3）射線滅菌法。
�。�4）濾過除菌法：是指用濾過方法除去微生物的方法，是一種機(jī)械除菌法。一般選用孔徑0.22μm或0.3μm的微孔薄膜濾器或G6號(hào)垂熔玻璃漏斗。主要適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的滅菌。
3.D值
微生物的耐熱參數(shù)，系指一定溫度下，將微生物殺滅90%（即下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所需的時(shí)間，以分鐘表示。D值大，說明該微生物耐熱性強(qiáng)。殺滅速度符合一級(jí)過程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0為原有微生物數(shù)目；N為滅菌時(shí)間為t時(shí)殘存的微生物數(shù)目；k為殺滅速度常數(shù)。
4.Z值
滅菌的溫度系數(shù)，系指某一種微生物的D值減少到原來(lái)的1/10時(shí)（即下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位時(shí)），所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。在一定溫度范圍內(nèi)（100℃～138℃）lgD與溫度T之間呈直線關(guān)系。
5.F值
F值的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下：
F=△t∑10（T-T0）/Z
式中：△t是測(cè)量被滅菌物料溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5～1.0分鐘；T是每個(gè)時(shí)間間隔△t所測(cè)得的被滅菌物料的溫度；T0是參比溫度。
根據(jù)表達(dá)式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間（以min為單位），即整個(gè)滅菌過程效果相當(dāng)于T0溫度下F時(shí)間的滅菌效果。F值常用于干熱滅菌。
6.F0值
F0值的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下：
F0=△t∑10（T-121）/10
在濕熱滅菌時(shí)，參比溫度定為121℃，Z值為10℃。F0值為一定滅菌溫度（T）、Z為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的 滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅 菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值。F0值只用于熱壓滅菌。
7.化學(xué)滅菌法
化學(xué)藥劑滅菌法是用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。氣體滅菌法為利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進(jìn)行殺菌的方法。常用甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、三甘醇、過醋酸蒸氣進(jìn)行操作室內(nèi)的滅菌。藥液法是利用藥液殺滅微生物的方法。
8.無(wú)菌操作法
無(wú)菌操作法是把整個(gè)過程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時(shí)，往往采用無(wú)菌操作法制備。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)10：輸液
1.輸液的概念
輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。它是注射劑的一個(gè)分支。
2.輸液的質(zhì)量要求
�。�1）除無(wú)菌外，輸液還必須無(wú)熱原。
�。�2）pH值盡量與血漿等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許在4～9范圍內(nèi)。
�。�3）滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)。
�。�4）不得添加抑菌劑。
�。�5）澄明度符合要求。
3.輸液的種類
�。�1）電解質(zhì)輸液。用于補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。
�。�2）營(yíng)養(yǎng)輸液。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營(yíng)養(yǎng)成分，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，營(yíng)養(yǎng)輸液主要有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液、微量元素和維生素輸液等。
（3）血漿代用液。血漿代用液在有機(jī)體內(nèi)具有代替血漿的作用，但不能代替全血，除符合注射劑有關(guān)質(zhì)量要求外，代血漿應(yīng)不妨礙血型試驗(yàn)，不妨礙紅細(xì) 胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，可保留較長(zhǎng)時(shí)間，易被機(jī)體吸收，不得在臟器組織中蓄積。膠體輸液是主要的血漿代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羥乙基 淀粉注射液（706代血漿）、409代血漿等。
4.輸液的制備
輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過方法與普通注射液基本相 同，多采用加壓過濾法，并用微孔濾膜精濾，最后采用旋轉(zhuǎn)式自動(dòng)灌封機(jī)等設(shè)備完成灌封過程。常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm，或用加壓三級(jí)（砂棒- G3濾球-微孔濾膜）過濾裝置。
5.輸液存在的問題及解決方法
�。�1）細(xì)菌污染。是輸液染菌的原因，主要是由于生產(chǎn)過程中嚴(yán)重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)松動(dòng)、漏氣等造成。
�。�2）熱原反應(yīng)。輸液的熱原反應(yīng)臨床上時(shí)有發(fā)生。使用過程中的污染應(yīng)當(dāng)引起注意。因此，一方面要加強(qiáng)生產(chǎn)過程的控制，同時(shí)還要重視使用過程中的污染。
�。�3）澄明度與微粒的問題。微粒產(chǎn)生的原因是多方面的，包括工藝操作；橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好；原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響等。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)11：注射用無(wú)菌粉末和凍干制品
1.概述
注射用無(wú)菌粉末簡(jiǎn)稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，他們不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌等，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A）等生物制劑，均須制成注射用無(wú)菌粉末。
2.注射用冷凍干燥制品
冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)是：
�。�1）不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質(zhì)；
�。�2）所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；
�。�3）含水量低，一般在l%～3%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；
�。�4）產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)減少；
�。�5）產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品不足之處，例如溶劑不能隨意選擇，需特殊設(shè)備，成本較高。
3.注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品
將符合注射用要求的藥物粉末在無(wú)菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求測(cè)定藥物的熱穩(wěn)定性、臨界相對(duì)濕度、粉末晶型、粉末的松密度（比容）等。